Accidente ofídico en falcón, estudio preliminar de la eficacia y seguridad del antiveneno polivalente IgY, producido regionalmente

El reporte efectuado por el Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud en estandarización biológica (26), refiere a los ensayos clínicos controlados como la mejor forma de evaluar la eficacia, dosificación y seguridad de un antiveneno, dado que la mayoría de los antiveneno en uso comercial se han registrado sin estudios clínicos previos.

El uso de suero hiperinmune IgG de origen equino es el estándar mundial desde hace más de 100 años, el cual está en su cuarta generación como faboterapia F(abʹ)2)) y (F(ab). Lo cual ha abierto una nueva etapa en la terapia en accidentes ofídicos; algunos antivenenos de baja masa molecular como los fragmentos F(ab), aun cuando pueden ser más adecuados contra las neurotoxinas, su rápida eliminación del organismo ha conducido a la recurrencia de síntomas por envenenamiento en los pacientes. Sin embargo, los anticuerpos bivalentes (IgG y fragmentos F(abʹ)2) de mayor peso molecular pueden resultar eficaces para una neutralización prolongada y completa de las toxinas intravasculares (enzimas procoagulantes, fosfolipasas A2), que tienen una vida media larga en pacientes envenenados, pero estos producen más recciones anafilácticas (20, 21, 38, 48).

Las inmunoglobulinas IgY de aves como la gallina son una interesante alternativa para su uso como antiveneno ofídico; estudios han demostrado que las IgY pueden presentar títulos muy altos con gran especificidad frente al antígeno de interés (39, 40). Estas moléculas son el equivalente estructural de los fragmentos F(ab) de las IgG, se ha sugerido llamarlos IgY(∆Fc) (41, 42, 43). Cuando se emplean inmunoglobulinas de gallina IgY tampoco activan el sistema de complemento como ocurre en forma variable entre especies de mamíferos.

En la mayoría de las regiones tropicales donde las mordeduras de serpiente son una carga médica significativa, los antivenenos poliespecíficos ofrecen ventajas clínicas y su producción se debe incentivar (26). La decisión de preparar antivenenos debe ser guiada por información epidemiológica y clínica sobre las mordeduras de serpientes en la región o el país. En el diseño de la mezcla de venenos usados en la inmunización de las gallinas en el laboratorio Labfarsca-UNEFM, se tomó en cuenta la información epidemiológica del estado Falcón (9), de esta manera hemos podido minimizar la administración de viales de antiveneno durante el tratamiento para revertir la patología del veneno, lo cual a su vez disminuye el riesgo de reacciones adversas.

Los protocolos de tratamiento varían para cada país, por ello no se puede generalizar el tratamiento de accidentes ofídicos. Los más conocidos son el recomendado por la Organización Mundial de la Salud, aquel del manual de emergencias toxicológicas de Goldfrank ́s, y el método sugerido en el manual de manejo clínico de envenenamientos de Haddad and Winchester’s. Varían los criterios en la determinación de la severidad del envenenamiento, uso inicial de viales de antiveneno y la repetición de la misma durante la hospitalización (3). Dado que no hay protocolos establecidos de tratamiento del envenenamiento ofídico con antiveneno por IgY pues esta terapéutica es novedosa, nosotros hicimos un protocolo basado en las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud y modificado de acuerdo a las pruebas de neutralización del antiveneno Labfarsca-UNEFM frente a los venenos bothropico y crotalicos en ensayos de laboratorio.

La acción procoagulante de los venenos ofídicos (botrópico y crotálico), con hipodisfibrinogenemia (disminución de la cantidad y alteración de su función), que se presenta durante el envenenamiento, aunado al daño en la microvasculatura inducido por las hemorraginas, facilita el sangrado tanto local como en órganos distantes del sitio de la mordedura, que puede poner en peligro la vida del paciente. Por tal motivo, en diversos estudios de accidentes ocasionados por estas especies de serpientes, llevados a cabo en América y en otros continentes (44, 20, 45, 46, 47, 38, 48), se ha concluido que una de las metas del tratamiento con antivenenos es detener en las primeras 6-12 horas el sangrado local y sistémico y normalizar la coagulación sanguínea. Los resultados del presente trabajo son similares a los de estudios controlados hechos previamente en Colombia con antivenenos F(ab’)2, producidos en Brasil (Instituto Butantán), y de IgG total producidos en Costa Rica (Instituto Clodomiro Picado) y Colombia (Instituto Nacional de Salud), puesto que en nuestro ensayo casi todos los pacientes (93,5%) detuvieron los sangrados locales y sistémico en las primeras 6-12 horas, y se normalizó la coagulación en las primeras 24 horas. (Tabla 5). Estos criterios son simples y están al alcance de todos los clínicos en todos los lugares, para valorar la eficacia de un antiveneno en accidente por vipéridos.

Es bajo el número de pacientes envenenados por Bothrops spp que normalizan los factores de coagulación en 6 horas (60), pues el organismo debe pasar por un proceso de síntesis hepática y homeostasis de la fibrinolisis secundaria. Por lo tanto, sigue siendo adecuado la reevaluación de la coagulación a las 12 y 24 horas posterior a la colocación del antiveneno. En este estudio, 22 pacientes (70,9%) corrigieron los valores de coagulación a las 12 horas, 8 pacientes recibieron dosis adicionales de antiveneno que permitió la normalización a las 24 horas.

El hallazgo de la persistencia de hipoprotrombinemia leve en dos (2) casos con concentraciones normales de fibrinógeno a las 24 horas después del tratamiento ha sido descrito por otros autores (49, 50, 51) especialmente con el uso de antivenenos de baja potencia neutralizante de la fracción activadora de la protrombina, en comparación con su alta actividad frente a otros componentes del veneno. A pesar que esto es una posibilidad, creemos que estos hallazgos se deben más a factores idiosincráticos de los pacientes pues fue baja su ocurrencia, por ellos preferimos manejar los casos con terapéutica con crioprecipitado y plasma fresco para aportar y normalizar los factores de coagulación, que suministrar antiveneno adicional.

En los casos de tratamiento tardío (más de 4 horas después de ocurrido el envenenamiento) el veneno se puede difundir a un tercer espacio (depósitos tisulares y sistema linfático) y de allí hacia el torrente circulatorio, de tal manera que finalmente la concentración sérica de antiveneno es insuficiente para neutralizarlo todo, donde se observa mejoría parcial y la recurrencia de los signos de envenenamiento (hemorragia, edema, coagulopatía con hipofibrinogenemia y trombocitopenia). En el trabajo 29 pacientes (97,3%) acudieron tardíamente al hospital posterior al envenenamiento; por distancia del traslado y otros por un fenómeno cultural, donde se demora el traslado esperando el efecto de algún tratamiento folclórico (bebedizo por curandero, toma de orine de venado, rezos), 14 pacientes (45,1%) fueron atendidos inicialmente por curanderos. Un paciente acudió 36 horas posterior al envenenamiento con un desenlace fatal de coagulación intravascular diseminada. El manejo clínico de los envenenamientos ofídicos tardíos es uno de los mayores retos médicos, por la desregulación homeostática simultánea de muchos sistemas. De lo anterior permite también sugerir que las dosis adicionales estarían recomendadas en las siguientes circunstancias; si a las 12 horas persiste un sangrado (no hematuria), el fibrinógeno no se recupera en 50% de su valor normal; si a las 24 horas persiste la coagulopatía, aumenta los marcadores de destrucción tisular CK, LDH, o en casos de recurrencia de cualquiera de estas situaciones clínicas. (49, 52). También en virtud de las complicaciones en envenenamientos tardíos, sugerimos crear otra categoría en envenenamiento botrópico: Grave + donde se aplicaría una dosis extra de antiveneno en aquellos casos donde se retarde el tratamiento más de 4 horas.

A pesar de las innovaciones tecnológicas introducidas en la producción de los antivenenos faboterapicos, no se ha logrado eliminar las lesiones locales tempranas. En este estudio, dieciocho (18) pacientes (58%) presentaron leucocitosis con aumento de segmentados a pesar que ningún paciente desarrollo celulitis o abscesos. Se sabe que la IgY presenta reactividad ante bacterias como Estafilococo y Estreptococo spp, que podría explicar este fenómeno observado en nuestros pacientes, sin embargo es un campo en el cual se debe profundizar su estudio (53, 42, 40, 43, 54).

Las reacciones de hipersensibilidad tempranas y tardías con el uso de antivenenos puede tener su origen en: la IgG (total y F(ab)) por activación del complemento, a pesar de los avances de los antivenenos faboterapicos aún está presente, lo cual en algunos casos puede poner en riesgo la vida del paciente. También puede haber reacciones idiosincráticas febril por la presencia del fenol usado como preservante en la producción de los antivenenos (55). Aun cuando la IgY no activa el sistema de complemento, si está documentado en pacientes la hipersensibilidad a la albumina y otros componentes mayores del huevo, es más común en los niños (0,5-2% de la población pediátrica) (56, 57, 58, 59). A pesar de existir una posibilidad latente de reacción anafiláctica al antiveneno por IgY, en nuestro estudio ninguno paciente tuvo manifestaciones alérgicas al tratamiento durante el periodo de hospitalización. Queda por evaluar si existe hipersensibilidad tardía a la IgY del antiveneno, sobre todo en la población infantil para que esto no sea un factor que vaya a interferir con su esquema de vacunación.