CONSUMO RESPONSABLE DE BEBIDAS ALCOHÓLICAS: Evaluación in vitro del efecto antioxidante de un cóctel a base de pesgua (Syzygium cumini)

El cáncer de próstata es una de las neoplasias malignas que afecta a los hombres y contribuye significativamente al aumento de las tasas de mortalidad en los hombres a nivel mundial. Como sabemos, el cáncer de próstata puede presentarse como enfermedad localizada o avanzada.

En Venezuela, según el Boletín General de la Sociedad Anticancerosa publicado en 2023, el cáncer de próstata se mantiene en el primer lugar entre todos los tipos de cáncer estudiados y presentó una tasa de 21,26 decesos por cada 100.000 hombres en dicho año, lo cual indica un incremento importante en el tiempo1 . El Boletín mostró además que la mortalidad, según grupo etario en la población venezolana, se presenta en los mayores de 75 años por enfermedad prostática2.

MANEJO DE LA ENFERMEDAD

El manejo de esta enfermedad varía de acuerdo con las características del paciente. Las opciones de tratamiento para el cáncer de próstata abarcan varias alternativas que van desde la vigilancia activa, la radioterapia ablativa, la prostatectomía radical, terapia de privación de andrógenos (TPA), radioterapia de rescate y quimioterapia. En la actualidad, las opciones de tratamiento disponibles son más eficaces cuando se utilizan como terapia combinada.

Dentro de la terapia de privación androgénica se encuentran múltiples alternativas empleadas a lo largo del tiempo dada su eficacia y evidencia de beneficio clínico, en contexto de supervivencia de los pacientes, que van desde los Agonistas GnRH: Leuprolide, Triptoreline y Gosereline; Antagonistas GnRH: Relugolix y Degarelix; Antiandrógenos clasificados en esteriodeos y no esteroideos, y según su generación: 1era generación no esteroideos: Flutamida, Bicalutamida y Nilutamida; 1era generación esteroideos: Ciproterona. Y 2da generación: Enzalutamida, Apalutamida y Darolutamida. Por último los Inhibidores de la síntesis de antiandrógenos: Abiraterona.

INTERROGANTES

Surgen entonces preguntas al momento de decidir, según el comportamiento del tumor, los niveles de antígeno prostático y el estado clínico del paciente, el uso de la terapia de privación androgénica: a quién, cuándo y por cuánto tiempo.

Tomamos como punto de partida las diferentes escalas de estratificación de riesgo, las cuales ofrecen en resumen una calificación oportuna para decidir las conductas del profesional de la salud. Dentro de ellas encontramos: Criterios de Riesgo D ́Amico modificados por Epstein: en 1998 D′Amico diseñó unos grupos de riesgo de progresión bioquímica (PB) basados en 3 parámetros clínicos de influencia pronóstica independiente (PSA inicial [ng/ml], Gleason clínico y estadio clínico).

De esta forma un paciente con PSA <10 ng/ ml, Gleason <7 y estadio T1-2a fue considerado de bajo riesgo de progresión de la enfermedad. Si el PSA era entre 10-20 ng/ml, el Gleason 7 o el estadio T2b el riesgo era intermedio, y si el PSA era >20 ng/ml, el Gleason 8-10 o el estadio >T2cel riesgo de PB era alto.

Además de ser validada, esta clasificación se caracteriza por ser práctica, sencilla, reproducible y respaldada por las guías clínicas de la American Urological Association (AUA) desde 20073.

Ahora bien, para responder nuestras interrogantes, debemos tener en cuenta, además de los criterios de riesgo, la presentación de la enfermedad al momento del diagnóstico, es decir, es una enfermedad localizada, localmente avanzada o si hay evidencia de enfermedad a distancia.

Enfermedad localizada de bajo riesgo

La evidencia es clara en el manejo de este grupo de pacientes: implementar terapia de privación androgénica no ofrece beneficio, Wilt TJ, et al. Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group en 2012 aleatorizaron 731 pacientes, los cuales fueron sometidos a observación vs prostatectomía radical concluyendo que no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de muerte especifica por cáncer de próstata entre los grupos de estudio4.

Por su parte Hamdy FC, et al. en el estudio ProtecT en 2016, ensayo aleatorizado fase III, 1643 pacientes divididos en tres brazos donde compararon prostatectomía, radioterapia y vigilancia activa sin que se observaran diferencias estadísticamente significativas en las tasas de muerte especifica por cáncer de próstata entre los grupos de estudio5. Por lo tanto, la evidencia demuestra que en pacientes con enfermedad localizada de bajo riesgo la TPA no está indicada.

Enfermedad localizada de riesgo intermedio, riesgo alto y localmente avanzada

El cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio se ha subdividido en categorías desfavorables y favorables.

La enfermedad de riesgo intermedio desfavorable se definió como cualquiera de los patrones primarios de Gleason, porcentaje de núcleos de biopsia positivos ≥50% o ≥2 factores de riesgo intermedio (cT2b-c, GS 7, PSA 10-20). Los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio desfavorable tienen peores resultados que aquellos con enfermedad de riesgo intermedio favorable y podrían tener más probabilidades de beneficiarse de la TPA neoadyuvante.

Si bien múltiples estudios demostraron el manejo adecuado de este grupo de pacientes, principalmente los realizados por el Grupo de Oncología Radioterápica (RTOG, siglas en inglés), como el RTOG 8610 el cual mostró resultados a largo plazo del uso de TPA neoadyuvante a corto plazo y radioterapia de haz externo para el cáncer de próstata localmente avanzado; el estudio incluyó 456 pacientes y demostró que la TPA neoadyuvante mejoró las tasas de supervivencia libre de enfermedad, la mortalidad por cáncer, la metástasis a distancia y de recaída bioquímica sin diferencias importantes en las toxicidades. Las cardíacas fueron las más relevantes para este estudio6. Para 2015 otro estudio del Grupo de Oncología Radioterápica, el RTOG 2501, a diferencia del mencionado anteriormente, demuestra que el uso de radioterapia más la TPA con la adición de taxanos como el Docetaxel mejoró la supervivencia global, la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de metástasis a distancia en pacientes de alto riesgo7.

En 2011, The Lancet publica un estudio fase III, terapia combinada, que incluyó 1205 pacientes asignados a dos brazos donde se mostró beneficio en supervivencia global y en la disminución de la mortalidad específica en los pacientes que recibieron la combinación de radioterapia y terapia de privación androgénica.

DURACIÓN DE LA TERAPIA

Ahora bien, es importante conocer el tiempo de duración e inicio de la terapia de privación androgénica. Los múltiples estudios en enfermedad prostática establecen la duración e inicio con evidencia de cumplimiento de la terapia de privación androgénica de forma neoadyuvante y adyuvante, tomando en cuenta las características de cada paciente.

La evidencia sugiere iniciar el tratamiento con terapia de privación androgénica antes de la radioterapia y mantenerla de forma concurrente durante el curso de la misma. Sin embargo, la duración posterior a concurrencia no está determinada. Los estudios del Grupo de Oncología Radioterápica (RTOG) y los ensayos de la Organización Europea Para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) así lo demuestran. Por ejemplo, en el ensayo del Radiation Oncology Group (TROG) 96-01, 818 hombres con cáncer de próstata localmente avanzado fueron asignados aleatoriamente a RT sola vs RT más 3 meses de terapia de privación androgénica neoadyuvante y concurrente con RT más TPA durante 6 meses, lo que demostró que en comparación con la RT sola, el uso de terapia hormonal durante 6 meses mejoró significativamente la mortalidad general (HR 0,63; IC del 95%: 0,48-0,83). De forma similar, el ensayo 8610 del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) mencionado anteriormente, 456 hombres con enfermedad T2-4, encontró una mejora en la mortalidad específica por cáncer de próstata a 10 años (23% versus 36%; p=0,01) al agregar 4 meses neoadyuvante y terapia de privación androgénica concurrente8.

Por su parte la terapia de privación androgénica adyuvante, es decir, después de la RT, se ha estudiado de igual forma en múltiples ensayos clínicos aleatorizados. Como el ensayo RTOG 92-02 el cual aleatorizó a 1554 pacientes para recibir 4 meses o 28 meses de TPA además de RT9. En un análisis de subgrupos noplanificado, la adición de TPA adyuvante mejoró la sobrevida global en aquellos con Gleason Score de 8-10 (81,0% versus 70,7%, p=0,044). Por su parte, el ensayo 22961 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) aleatorizó a 970 hombres con enfermedad localmente avanzada los cuales fueron asignados a recibir 6 meses o 36 meses de TPA además de RT, donde la mortalidad general a 5 años para la supresión a corto y largo plazo fue del 19,0% y 15,2%, respectivamente (HR: 1,42; IC: 1,09-1,85)10.

Un ensayo clínico aleatorizado reciente evaluó TPA adyuvante de 18 versus 36 meses en 630 hombres con cáncer de próstata de alto riesgo11. Después de una mediana de seguimiento de 9,4 años, la sobrevida global a 5 años fue del 91% para el grupo de 36 meses y del 86% para el grupo de 18 meses (p=0,07). Sin embargo, dada la toxicidad adicional del TPA a largo plazo, en algunos pacientes se puede preferir un tratamiento de 18 meses.

En 2017, en el estudio STAMPEDE, que incluyó 1917 pacientes, de los cuales 20% tenía enfermedad no metastásica con o sin compromiso ganglionar, se usó acetato de abiraterona más prednisolona en hombres con enfermedad recurrente o localmente avanzada de alto riesgo (T3/4, Gleason 8-10. PSA) el cual demostró que la TPA más abiraterona y prednisolona se relaciona con tasas significativamente más altas de supervivencia general y sin fracaso en comparación con la TPA sola12.

ALGUNAS CONCLUSIONES

  1. La TPA primaria sola no se recomienda como tratamiento inicial estándar en pacientes con enfermedad de alto riesgo o localmente avanzada (I,D).
  2. Pacientes con enfermedad de riesgo intermedio: las opciones de tratamiento incluyen radioterapia acompañada de terapia de privación androgénica por un periodo de 4 a 6 meses. Con nivel de evidencia I,A.
  3. Pacientes con enfermedad de alto riesgo y localmente avanzada: la estrategia de tratamiento recomendada incluye radioterapia acompañada de terapia de privación androgénica por un periodo de 18 hasta 36 meses, esto con nivel de evidencia I,A.

Por lo cual, basados en los estudios, podemos considerar no solo el inicio de terapia de privación androgénica, su uso concurrente con radioterapia, sino también tener un estimado según enfermedad localmente avanzada o de riesgo intermedio o alto, la duración de las misma posterior a culminar la radioterapia.

El rol de la TPA en pacientes con evidencia de recaída bioquímica o de enfermedad metastásica ha sido ampliamente estudiado en múltiples ensayos clínicos con franca evidencia de beneficio clínico y estrategias terapéuticas frecuentemente utilizadas en la actualidad.

Bibliografía

  1. Villalta. D, Sajo-Castelli. A.M, Araya. L.E, Ovalles. P. J. (2023). Boletín General. Sociedad Anticancerosa de Venezuela. Caracas. Disponible en: https://www. cancervenezuela.org.
  2. Villalta. D, Sajo-Castelli. A.M, Araya. L.E, Ovalles. P. J. (2023). Boletín General. Sociedad Anticancerosa de Venezuela. Caracas. Disponible en: https://www. cancervenezuela.org.
  3. Actas Urol Esp. 2014;38(9):594—599.
  4. Wilt TJ, et al. Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med. 2012 Jul 19 367(3):203-13. doi: 10.1056/NEJMoa1113162. Erratum in: N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):582. PMID: 22808955; PMCID: PMC3429335.
  5. Hamdy FC, et al. ProtecT Study Group. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized ProstateCancer. N Engl J Med. 2016 Oct 13;375(15):1415-1424. doi: 10.1056/NEJMoa1606220. Epub 2016 Sep 14. PMID: 27626136.
  6. Roach 3rd M, Bae K, Speight J, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external- beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol. 2008;26:585e591.
  7. Seth A, et al. Effect of Chemotherapy With Docetaxel With Androgen Suppression and Radiotherapy for Localized High-Risk Prostate Cancer: The Randomized Phase III NRG Oncology RTOG 0521 Trial. J Clin Oncol. DOI https://doi.org/10. 1200/JCO.18.02158.
  8. Roach 3rd M, Bae K, Speight J, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external- beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol. 2008;26:585e591.
  9. J Clin Oncol. 2008 May 20;26(15):2497-504. doi: 10.1200/JCO.2007.14.9021. Epub 2008 Apr 14.
  10. Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009; 360: 2516-2527.
  11. Nabid A, Carrier N, Martin AG et al. Duration of Androgen Deprivation Therapy in High-risk Prostate Cancer: A Randomized Phase III Trial. Eur Urol 2018; 74: 432-441.
  12. Nicholas D James, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to fi rst-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1163–77.

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CONSUMO RESPONSABLE DE BEBIDAS ALCOHÓLICAS: Evaluación in vitro del efecto antioxidante de un cóctel a base de pesgua (Syzygium cumini)

Autores

Dr. Manuel Alejandro Serrano Vergara

Doctor Oncólogo y Médico Internista

Docencia: Instituto Oncológico Luis Razetti
Consultas: Clínica Briceño Rossi, Centro Médico LOIRA, OncoSalud.