Coxibs. Implicaciones clínicas de su uso como terapia antirreumática

Los anti inflamatorios no esteroideos (AINEs ) son medicamentos que tienen un amplio uso a nivel mundial por su condición de ser antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, prescribiéndose en una diversidad de patologías, que incluyen a enfermedades musculoesqueléticas dolorosas, dentro de las cuales encontramos a la osteoartritis (OA) y a la artritis reumatoidea (AR). entre otras.

Los AINEs actúan inhibiendo en forma reversible la síntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de la prostaglandina H2 sintetasa o ciclooxigenasa (COX) que convierte el ácido araquidónico (AA) en prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs). Pero, el uso de AINEs se acompaña de un riesgo significativo de toxicidad gastrointestinal y renal. Tanto el beneficio terapéutico como la toxicidad de estos medicamentos se relaciona con uno de los aspectos fundamentales de su mecanismo de acción analgésica-antiinflamatoria,  como lo es la inhibición de la ciclooxigenasa-I (COX-1) y de la ciclooxigenasa-2 (COX- 2).

La COX cataliza la formación de prostanoides a partir del ácido araquidónico y que comprenden:

1. Las PGs, tales como la PGD2, la PGE2, la PGF2_alfa, la PGl2 (prostaciclina ),
2. TXs como el TXA2.

Los prostanoides son compuestos que coordinan reacciones fisiológicas mediante receptores de membrana en las superficies de las células diana. En condiciones fisiológicas las PGs juegan un papel homeostático esencial en la citoprotección de la mucosa gástrica, la hemostasia, la fisiología renal, la gestación y el parto⁽¹⁾. En condiciones patológicas, la biosíntesis de PGs es inducida en procesos como la inflamación y el cáncer.

La COX ha sido descrita en dos isoformas COX-1 y COX-2. Estas enzimas comparten un 60% de homología en la secuencia de aminoácidos y son producidas por dos genes diferentes; la COX-1 se localiza en el cromosoma 9 y la COX-2 en el cromosoma I. La COX-1 regula primariamente procesos fisiológicos y es importante en el mantenimiento de la integridad de la mu cosa intestinal, así como en el control del flujo o plasmático renal; la COX-2 es una enzima inducible que se incrementa en los procesos inflamatorios o ante estímulos mitogénicos⁽²⁾. También se cree que la COX-2 juega un papel importante en el balance hidroelectrolítico por el riñón⁽³⁾.

La diferencia más importante entre la COX-1 y la COX-2 radica en el patrón de expresión y regulación tisular. La COX-1 se expresa constitutivamente en casi todos los tejidos y más notablemente en las plaquetas, las células endoteliales, el tracto gastrointestinal, microvasculatura renal, glomérulos y túbulos colectores⁽⁴⁾; se afecta poco por los glucocorticoides. La COX-2 es inducible en la mayoría de los tejidos, a excepción del cerebro y el riñón donde también es constitutiva; se estimula por la inflamación y se afecta por los glucocorticoides.

Se ha teorizado que la inhibición de la COX-1 sería responsable de algunos efectos no deseados de los AINEs, como los efectos digestivos y plaquetarios. La inhibición de la COX-2 sería la responsable de los efectos antiinflamatorios.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) han sido desarrollados con el propósito fundamental de minimizar los efectos adversos gastrointestinales graves generados por la administración de AINEs y que han sido cuantificados como causa de unas 103.000 hospitalizaciones y 16.500 muertes anuales en los Estados Unidos⁽⁵⁾.

Coxibs y aparato gastrointestinal

Los AINEs no selectivos inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. La COX-1 se expresa constitutivamente tanto en la mucosa gastrointestinal como en las plaquetas y su inhibición predispone al individuo a la ulceración gastrointestinal y al sangramiento. El sitio primario de toxicidad inducida por los AINEs es e l tracto gastrointestinal superior. Generando lesiones epiteliales que incluyen erosiones y úlceras en el estómago y el duodeno.

El reconocimiento de la existencia de dos isoformas de la COX condujo a la hipótesis de que los AINEs que inhiben la COX-2 pero no la COX-1 podían tener un efecto antiinflamatorio y analgésico pero no toxicidad gastrointestinal; ello, por el hecho de que se piensa que la COX-2 es responsable por la producción de PG asociadas con la inflamación, mientras que se cree que la COX-1 es responsable de la síntesis de PG que se asocian con el mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal y otros mecanismos hemostáticos⁽⁶⁾. Estudios a gran escala han mostrado en forma consistente una incidencia de 1-4% de úlceras y un 1% de complicación de las mismas en pacientes que toman AINEs⁽⁷⁾.

Estudios aleatorizados controlados han confirmado que el uso de coxibs se asocia con reducciones significativas de la incidencia de úlceras gastrointestinales al compararlos con AINEs no selectivos^{(8, 9)}. De igual forma, dos de estos medicamentos (celecoxib y rofecoxib) parecen tolerarse mejor que los AINEs no selectivos con menor incidencia de dolor abdominal, dispepsia y otros efectos gastrointestinales secundarios^{(10, 11)}.
Ahora, ¿realmente los pacientes que toman coxibs tienen pocas complicaciones graves gastrointestinales al compararlos con los que toman AINEs no selectivos? Pasemos revista a tres grandes estudios de seguimiento de pacientes que han sido publicados en relación a esta materia.

Estudio CLASS (Celecoxib Long term Artritis Safety Study)

Silversten y colaboradores⁽¹²⁾ informaron de un estudio de 6 meses de duración en pacientes que recibieron celecoxib. Este estudio incluyó a 7.968 pacientes (72% con OA y 28% con AR) y se comparó la administración de celecoxib en dosis de 400mg BID con diclofenaco en dosis de 75mg BID e ibuprofeno en dosis de 800mg TID. Los pacientes estudiados eran de bajo riesgo cardiovascular y un 20% aproximado estaba tomando dosis bajas de aspirina para profilaxia cardiovascular. La hipótesis fue que los pacientes que recibieron celecoxib tendrían un riesgo menor de complicaciones gastrointestinales superiores al compararse con los pacientes que recibieron los AINEs no selectivos. Del total de pacientes. 3.987 recibieron celecoxib, 1.985 recibieron ibuprofeno y 1.996 recibieron diclofenaco.

La incidencia de úlceras clínicamente significativas y de úlceras complicadas (perforación, sangramiento, obstrucción) en los pacientes que recibieron celecoxib se comparó con el ibuprofeno y el diclofenaco como grupo. En el estudio hubo un alto porcentaje de abandonos en ambos grupos: 1.611 (40%) en los tratados con celecoxib y 1.784 (45%) en los tratados con diclofenaco e ibuprofeno. De los abandonos en el grupo de los pacientes tratados con celecoxib, 732(18,4%) fueron por efectos adversos y el resto por falta de eficacia del medicamento. En los pacientes que recibieron AINEs no selectivos 822 (20,6%) abandonaron el tratamiento por efectos secundarios y el resto por falta de efectividad del medicamento.

En el estudio, 11 pacientes que recibían celecoxib y 20 que recibían AINEs no selectivos presentaron úlcera gastrointestinal complicada, con una incidencia anual izada de 0,76 y 1,45 por ciento respectivamente. Treinta pacientes que recibían celecoxib y 49 que recibían AINEs no selectivos tuvieron úlcera gastrointestinal superior complicada o una úlcera gastroduodenal asintomática. Los autores establecieron que la falta de una reducción significativa de la incidencia de complicaciones ulcerosas gastrointestinales superiores con el celecoxib se debió a la terapia concomitante con aspirina. Cuando se examinó el grupo que no recibió aspirina, la incidencia anualizada de complicaciones ulcerosas gastrointestinales superiores fue significativamente menor en el grupo que tomó celecoxib que con los que tomaron AINEs no específicos (0.44% vs 1,2 7%: P=0,04). Así mismo, la incidencia de complicaciones gastrointestinales superiores más úlceras sintomáticas en el grupo que no tomó aspirina fue significativamente menor con celecoxib que con AINEs no selectivos (1.4% vs 2,91%; P=0,02).

¿Por qué el estudio CLASS no demostró que el celecoxib se asociara significativamente con una disminución de la incidencia de complicaciones gastro intestinales al compararse con los AINEs no selectivos? Esta pregunta puede responderse en los siguientes términos:

1. A las dosis de celecoxib utilizadas en el estudio pudiera ser que el medicamento no tuviera una selectividad bioquímica verdadera para la COX-2;
2. El hecho de que hubo un porcentaje mayor de abandonos del estudio por eventos gastrointestinales con los AINEs no selectivos pudo haber conducido a un tamaño menor de la muestra y, por ende, a un reducido número de eventos en esos pacientes;
3. Una expectativa de reducción de eventos secundarios muy alta desde el inicio del estudio;
4. La toma de bajas dosis de aspirina modificó y redujo el poder del estudio⁽¹³⁾.

Estudio SUCCESS-I (Succesive Celecoxib Efficacy and Safety Study)⁽¹⁴⁾

Este estudio, de 12 semanas de duración, doble-ciego y donde se investiga ron los eventos gastrointestinales superiores en 13.274 pacientes con OA y donde 4.421 pacientes recibieron 200mg/día de celecoxib; 4.429 pacientes recibieron 400mg/día de celecoxib; 914 pacientes recibieron naproxeno en dosis de 1.000mg/día y 3.510 pacientes recibieron 100 mg/día de diclofenaco. Treinta y seis pacientes tuvieron complicaciones ulcerosas confirmadas y/o úlceras sintomáticas. La incidencia anual izada de complicaciones ulcerosas fue significativamente menor en el grupo que tomó celecoxib, al comparar con los que recibieron los otros AINEs no selectivos como grupo (0,1 vs 0,8 complicaciones ulcerosas/100 pacientes-año de exposición; P < 0,05). con una reducción del riesgo relativo del 88% a favor de los que recibieron celecoxib. Aún más, la rata anualizada de úlceras complicadas y sintomáticas combinadas fue significativamente menor con el celecoxib que con el grupo de comparación (1,0 vs 2,1 evento/100 pacientes-años de exposición; P < 0,05), con un riesgo relativo de reducción del 52%.

Estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)

En este trabajo de investigación se seleccionaron solo pacientes con AR, comparando al rofecoxib en dosis de 50mg/día con naproxeno en dosis de 500mg dos veces al día. La hipótesis primaria fue que los pacientes en tratamiento con rofecoxib tendrían un riesgo menor de eventos gastrointestinales superiores confirmados, incluyendo perforación gastroduodenal u obstrucción, sangramiento gastrointestinal superior y úlceras gastroduodenales sintomáticas, al compararse con el naproxenol⁽¹⁵⁾. En este estudio no se permitió el uso de aspirina como cardioprotector.

Se enrolaron 8.076 pacientes, 4.047 recibieron rofecoxib y 4.029 recibieron naproxeno; más de la mitad de los pacientes estaban recibiendo esteroides y metotrexato para el control de la AR. Los pacientes permanecieron en el estudio por un lapso no menor de 6 meses (promedio de 9 meses). El porcentaje de abandono del tratamiento fue similar en ambos grupos (29%) ; el 16.4% de los pacientes abandonaron el estudio por efectos adversos al rofecoxib, mientras que en el otro grupo el porcentaje de abandonos por esta causa fue de 16,1%. El 6.3% de los pacientes que recibieron rofecoxib abandonaron el trata miento por falta de eficacia, mientras que en el otro grupo lo hicieron el 6.5% por la misma causa. Tanto el rofecoxib como el naproxeno fueron igual de eficaces en el tratamiento sintomático de la AR.

Los eventos gastrointestinales superiores confirmados ocurrieron en 177 pacientes, 56 de los cuales recibían rofecoxib. Las ratas anualizadas de incidencia fueron de 2,08 por 100 para los que recibieron rofecoxib y 4.49 por 100 para los que recibieron naproxeno; el riesgo relativo fue de 0.33 y 0.64 respectivamente. Los eventos gastrointestinales superiores complicados y confirmados ocurrieron en 16 pacientes que recibían rofecoxib y en 37 pacientes que recibían naproxeno. Las ratas anual izadas d e incidencia fueron de 0,59 por 100 para el rofecoxib, con un riesgo relativo de 0,24 y 1.37 por 100 para el naproxeno, con un riesgo relativo de 0,78. El sangramiento gastrointestinal ocurrió en 31 pacientes que recibían rofecoxib y 82 pacientes que recibían naproxeno, dando una incidencia anualizada de 1,15 por 100 para el rofecoxib y 3,04 por 100 para el naproxeno, con un riesgo relativo de 0.3 8 (0.25 y 0.57 respectivamente).

Los autores concluyeron en que aún a dosis dos veces por encima de la dosis máxima recomendada de rofecoxib, la terapia con este medicamento se tradujo en porcentajes menores de eventos gastrointestinales clínicamente importantes cuando se comparó con el naproxeno, así como eventos gastrointestinales complicados. El dolor abdominal, la epigastralgia y la acidez se redujeron significativamente en los pacientes que recibieron rofecoxib.

De acuerdo a estos estudios, tanto el celecoxib como el rofecoxib se asocian significativamente con menor riesgo de úlceras gastroduodenales sintomáticas o complicadas en pacientes con OA o AR que no están tomando dosis profilácticas de aspirina. Estos hallazgos validan la hipótesis COX-2 de inhibición selectiva para el tratamiento de los pacientes con riesgo incrementado de desarrollar las mencionadas complicaciones.

¿Cuáles son las implicaciones de la inhibición de las prostaglandinas sobre el intestino delgado?

El sitio primario de toxicidad inducida por los AINEs clásicos es la mucosa del tracto gastrointestinal superior; la mayoría de las lesiones epiteliales, incluyendo las erosiones y las úlceras, ocurren en el estómago y el duodeno. Sin embargo, informes provenientes de autopsias, reporte de casos y de series de investigación establecen que el intestino delgado también es asiento de lesiones como consecuencia de la administración crónica de AINEs⁽¹⁶⁾. Lo que en apariencia sucede es que ha sido difícil definir las lesiones en el intestino delgado por lo inaccesible de la mucosa del yeyuno y el ileon a la endoscopia.

En un estudio¹⁷, donde se revisaron las historias de todos los pacientes sometidos a resección del intestino delgado en un lapso de 3 años, 11 pacientes recibían tratamiento crónico con AINEs. La ulceración intestinal generalmente era múltiple en el yeyuno e ileon; había sangramiento en el 50% de los casos, 33% tenían perforación y 17% obstrucción. La conclusión d e los autores fue que las complicaciones intestinales son subestimadas en los pacientes que usan crónicamente los AINEs.

Un estudio similar¹⁸ encontró que pacientes admitidos al hospital con perforaciones o sangramiento del intestino delgado, eran probables tomadores de AINEs en una proporción de 2:1 cuando se los comparó con controles apareados por edad. La presentación inicial fue el sangramiento en el 50% de los casos, usual mente moderado pero recurrente, lo cual generaba anemia en diversos pacientes.

La evidencia más concluyente de la asociación de la toma de AINEs con ulceración intestinal surgió de los estudios de Allison y colaboradores¹⁹, en una serie de 713 autopsias de pacientes y donde se encontró 8.4% de ulceraciones en pacientes que tomaban AINEs, en comparación con 0.6% de pacientes que no tomaban estos medicamentos (P < 0.001). En este estudio hubo 24% de pacientes que tenían úlceras gastroduodenales y, muy importante, esto no se correlacionó con la ulceración intestinal, por lo que la presencia o ausencia de lesiones gastroduodenales no predicen la presencia o ausencia de úlceras intestinales. Todo esto nos dice que la endoscopia superior no debe indicarse para descartar un sangramiento distal en un paciente con sangramiento digestivo inexplicable y que está tomando AINEs¹⁶.

La entidad clínica de sangramiento y enteropatía perdedora de proteínas en la inflamación intestinal de pacientes que consumen crónicamente AINEs ha recibido el nombre de enteropatía por AINEs. Se ha estimado que el 65% de los pacientes que consumen AINEs en forma crónica tienen evidencias inflamatorias intestinales²⁰, lo cual se traduce en anemia ferropénica, hipoalbuminemia, empeoramiento de la anemia de la artritis reumatoidea y enteropatía perdedora de proteínas, con mal absorción intestinal.

Los coxibs pueden tener un impacto positivo en la enteropatía por AINEs. En un estudio designado para evaluar la permeabilidad intestinal en pacientes que tomaban rofecoxib, indometacina o placebo, la administración de indometacina en dosis de 50mg TID produjo mayores incrementos de la permeabilidad que los pacientes que recibían rofecoxib en dosis de 25 y 50mg/día o placebo (P < 0.001); la permeabilidad intestinal en los pacientes que recibieron rofecoxib o placebo no mostraron diferencias significativas²¹. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con inhibidores específicos de la COX-2 en el largo plazo puede ser superior a los AINEs tradicionales en la prevención de alguna de las complicaciones intestinales que se observan con el uso de estos últimos.

Las estenosis intestinales que semejan a diafragmas constituyen una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes que reciben AINEs en forma crónica²². La enfermedad suele presentarse como un cuadro de anemia inexplicable, mala absorción y obstrucción intestinal subaguda; el paciente puede estar asintomático hasta que desarrolla la obstrucción. La mayoría de los casos se diagnostican por laparotomía. Básicamente, hay estenosis mucosas concéntricas múltiples, circunferenciadas y con estrechamiento intestinal en diversos grados. La patogenia exacta de esta complicación no se conoce claramente; los mecanismos probables comprometen efectos farmacológicos complejos sobre la biología celular epitelial. Se ha sugerido que la captación de AINEs por las células epiteliales desacopla la fosforilación oxidativa, conduciendo a un incremento de la permeabilidad intestinal. El epitelio es susceptible de lesionarse por factores agresivos luminares; las prostaglandinas (PGE₂) que se piensa es citoprotectora, es inhibida por los AINEs, contribuyendo a más lesión y ulceración, dando origen a la estenosis. No está claro si los coxibs puedan tener algún impacto en esta enfermedad.

Cicatrización de úlceras

En los procesos de cicatrización de la úlcera gástrica se ha demostrado una sobre regulación de la COX-2 en el fenómeno, sobre todo en los bordes de la lesión. La inhibición de la COX-2 se ha demostrado que enlentece el proceso de cura de la úlcera²³; de ahí que pacientes con úlceras gástricas no deben recibir coxibs. En el caso de ser estrictamente necesario el uso de estos medicamentos, se debe acompañar de la administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones²⁴.

COX-2 en cáncer colorrectal

Estudios epidemiológicos recientes sugieren que la aspirina y otros AINEs pueden reducir el riesgo relativo de crecimiento de tumores gastrointestinales, especial mente el colorrectal, hasta en un 50%⁽²⁵⁾. Actualmente hay evidencia de que la COX-2 producida por las células epiteliales de neoplasias gastrointestinales contribuye al crecimiento tumoral. Los tumores colorrectales humanos producen cantidades elevadas de prostaglandinas, especialmente PGE2, que se asocian con el incremento de la expresión de COX-2⁽⁶⁾. Así, se sugiere un papel muy importante de la COX-2 en el desarrollo de enfermedad neoplásica colónica. Los coxibs pudieran tener algún efecto protector en este sentido.
Otros coxibs han sido ensayados como analgésicos y antiinflamatorios, dando soporte a una mejor seguridad en relación con los eventos gastrointestinales al compararlos con los AINEs tradicionales. Así, en un estudio multicéntrico con pacientes que tenían OA y que recibieron valdecoxib por 3 meses, la incidencia de úlceras gastrointestinales fue significativamente menor (P < 0.01) que en los pacientes que recibieron ibuprofeno o diclofenaco, y similar a los pacientes que recibieron placebo⁽²⁷⁾.

De igual forma, Agrawal y colaboradores⁽²⁸⁾, en un estudio de 14 semanas, administrando 20 y 40mg BID de valdecoxib a pacientes con OA o AR, demostraron que la incidencia endoscópica de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor (P < 0.05) que las observadas en los pacientes que recibieron 500mg BID de naproxeno.

En un análisis fases II y III de ensayos donde se administró etoricoxib a pacientes con OA, AR y lumbalgia, se demostraron diferencias estadísticamente significativas de la incidencia de perforaciones, úlceras y úlceras sangrantes (P=0.02) de los pacientes que recibieron etoricoxib al compararlos con los AINEs no selectivos⁽²⁹⁾.

En otro estudio doble ciego, comparativo y de 12 semanas de duración, real izado en pacientes con OA de cadera o rodilla, 224 pacientes recibieron etoricoxib (60mg/día); 221 pacientes recibieron naproxeno (500mg BID) y 56 pacientes recibieron placebo. El etoricoxib demostró una eficacia significativamente superior al placebo (P < 0.005) y comparable al naproxenol⁽³⁰⁾.

El lumiracoxib es otro inhibidor selectivo de la COX-2 que ha mostrado eficacia en el tratamiento de la OA y con buena tolerancia gastrointestinal. En un estudio fase II de 4 semanas de duración, pacientes con OA recibieron lumira coxib (50, 100, 200mg BID y 400mg/día), diclofenaco (75mg BID) o placebo. Todas las dosis de lumiracoxib fueron significativamente superior al placebo y comparables con el diclofenaco. Los eventos gastrointestinales indeseables fueron marcadamente más frecuentes con el diclofenaco, mientras que en los que recibieron lumiracoxib o placebo estos eventos fueron similares⁽³¹⁾.

En relación con la seguridad gastrointestinal, el lumiracoxib ha demostrado superioridad cuando se compara con los AINEs tradicionales. En un estudio endoscópico, ningún paciente tratado con lumiracoxib (800mg/día) presentó erosiones gastroduodenales⁽³¹⁾. En otro estudio de 13 semanas de duración y realizado con más de 1.000 pacientes con OA, los pacientes que recibieron lumiracoxib (200-400mg/día), celecoxib (200mg/día) o ibuprofeno (800mg TID), hubo reducción significativa de la incidencia acumulada de úlceras gastro duodenales para el lumiracoxib y el celecoxib al compararlas con el ibuprofeno⁽³¹⁾.

Perfil renal de los coxibs

La hipótesis original en relación con los coxibs postulaba que los efectos gastrointestinal y renal de los AINEs tradicionales estarían ausentes durante la terapia con los inhibidores de la COX-2. Sin embargo, el hecho de que la COX-2 también es constitutiva en el riñón, su bloqueo puede afectar determinados aspectos de la función renal, dando efectos adversos renales similares a los observados con los AINEs tradicionales.

El uso de los AINEs tradicionales frecuentemente tiene limitaciones debido a sus efectos adversos derivados del bloqueo de las funciones homeostáticas de las prostaglandinas, las cuales tienen importancia en la fisiología renal. Los prostanoides con funciones renales mejor definidas son la PGE2 y la PGI2 (prostaciclina). La PGE2 está involucrada en la regulación de la reabsorción de sodio y actúa como un factor contrarregulatorio en condiciones en que se incrementa la reabsorción de sodio⁽³²⁾. La PGI2, y posiblemente la PGE2, incrementan la secreción de potasio, principalmente por secreción de renina y activación del sistema renina-angiotensina, lo cual conduce a un aumento en la secreción de aldosterona. Adicional mente, estas prostaglandinas vasodilatadoras aumentan el flujo sanguíneo renal y la rata de filtración glomerular (RFG) en condiciones de descenso de un volumen circulante efectivo, con el consiguiente incremento del flujo tubular y de la secreción de potasio. En el individuo sano hidratado, las prostaglandinas renales no tienen mayor papel en la homeostasis del sodio y agua; cuando hay disminución de la perfusión renal, las prostaglandinas a ese nivel sirven como un mecanismo compensatorio importante.

Los efectos renales de los AINEs se fundamentan en su mecanismo de acción farmacológica primaria, cual es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Si bien es cierto que en condiciones normales estos efectos son relativamente moderados, en los pacientes cuya función renal es prostaglandina-dependiente, estos efectos pueden ser graves, como ocurre en los casos de insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, uso de diuréticos, etc⁽³³⁾.

El efecto renal más común de los AINEs es el edema periférico, como consecuencia del incremento de la reabsorción del sodio derivado de la inhibición de la síntesis de PGE2^{(33, 34)}. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el riñón también puede causar hiperkalemia, sobretodo en los denominados pacientes en riesgo: pacientes que reciben suplementos de potasio, o diuréticos economizadores de potasio, o pacientes que reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

Raramente puede observarse insuficiencia renal aguda con la toma de AINEs, representando ello una complicación grave de estos medicamentos. Es una consecuencia del descenso de la perfusión renal por la inhibición de la PGI2. Muy raramente se ha descrito síndrome nefrítico y necrosis papilar con el uso de estos medicamentos.

Expresión de la COX-2 en el riñón

A pesar de que inicialmente se estableció que la COX-1 era una enzima constitutiva y que la COX-2 era inducida en los sitios de inflamación, hoy se sabe que la COX-2 también es constitutiva en ciertos tejidos, incluyendo el riñón; por lo tanto, mientras que la terapia con inhibidores de la COX-2 preserva la mucosa gástrica, puede afectar también ciertos aspectos de la función renal, causando efectos adversos similares a los observados con la terapia con AINEs tradicionales.

En el riñón humano, la COX-2 se localiza en la mácula densa, la porción cortical de la rama ascendente del asa de Henle y en células intersticiales medulares. En contraste, la COX-1 se local iza en los tubos colectores corticales y medulares⁽³⁵⁾.

El papel de la COX-2 en estas diferentes localizaciones renales no está completamente dilucidado. La mácula densa es un sitio sensor para la liberación de renina; los procesos que incrementan la producción y liberación de la misma se asocian con regulación de la expresión de la COX-2. Los AINEs y los inhibidores selectivos de la COX-2 previenen el incremento de renina en respuesta a una baja carga luminal de cloruro de sodio. Los coxibs también disminuyen la liberación de renina estimulada por una dieta baja en sal, el uso de IECAs o la hipertensión renovascular experimenta^{(35, 36)}.

En la mácula densa también encontramos la sintetasa neuronal del óxido nítrico. Elemento que puede estimular la producción de renina y, en este sentido, interactuar con la COX-2.

Adicional a la expresión cortical de la COX-2, se ha detectado expresión local izada de la misma en las células intersticiales medulares del vértice de la papila. La expresión medular de la COX-2 disminuye significativamente con la depleción salina y se incrementa con una dieta alta en sal⁽³⁷⁾ y en deprivación de agua⁽³⁸⁾. La COX-2 parece conferir protección contra la apoptosis inducida por hiperosmolalidad.

Los prostanoides derivados de la COX-2 también pueden jugar un papel en el mantenimiento del flujo sanguíneo medular. La COX-2 produce PGE2 que inhibe la reabsorción de agua y sal por la porción medular de la rama ascendente del asa de Henle y el tubo colector⁽³⁹⁾.

Las prostaglandinas sintetizadas por la COX-2 parecen ser una parte del mecanismo de retroalimentación que regula la actividad del sistema renina-angiotensina La inhibición de la ECA genera un incremento en la renina plasmática que puede disminuirse significativamente por un tratamiento simultáneo con un inhibidor de la COX-2⁽⁴⁰⁾. Hay experimentos que confirman que el efecto de la inhibición de la angiotensina II sobre la liberación de renina es mediado por la COX-2.

En resumen, la expresión COX-2 en la corteza renal parece que es inhibida por la angiotensina II y estimulada por un sodio bajo en la dieta. Si la actividad del sistema renina-angiotensina es disminuida o insuficiente para mantener el balance electrolítico. 

La expresión incrementada de COX-2 y la síntesis de prostaglandinas activan la expresión y liberación de renina, conduciendo a un incremento en la actividad de la angiotensina II y de la aldosterona, resultando en una reabsorción tubular incrementada y facilitando el restablecimiento de la homeostasis del volumen intravascular; una vez alcanzado, la expresión de la COX-2 se reduce a través de la inhibición por la angiotensina II, con reducción de la producción y liberación de renina⁽⁴¹⁾.

Efectos renales de los inhibidores de la COX-2 en la práctica clínica

Tomando en consideración los estudios de experimentación tanto en animales como expresión COX-2 en riñones humanos, se puede decir que los inhibidores de la COX-2 podrían tener efectos renales similares a los AINEs tradicionales.

En un estudio simple-ciego, cruzado, realizado en 29 sujetos ancianos sanos y que recibieron celecoxib (200mg BID por 5 días, seguido por 400mg BID por 5 días adicionales) o naproxeno (500mg BID por 10 días), el celecoxib no tuvo ningún efecto sobre la RFG, mientras que este parámetro se redujo significativamente en los sujetos que recibieron el naproxeno⁽⁴²⁾. Se observaron descensos transitorios en la excreción urinaria de sodio con ambos medicamentos.

En otro estudio doble-ciego con rofecoxib se obtuvieron resultados similares. Se enrolaron 36 ancianos sanos, con una dieta fija de 200 mEq de sodio (considerada como estándar) y que recibieron rofecoxib (50mg/día). indometacina (80mg TID) o placebo. El tratamiento fue por dos semanas. La RFG y la depuración de creatinina disminuyeron significativamente después de las 2 semanas en los pacientes que tomaron la indometacina, mientras que estos parámetros no se modificaron en los pacientes que recibieron rofecoxib o placebo⁽⁴³⁾.

Otros estudios han examinado los efectos renales de los coxibs bajo condiciones que se han asociado con un incremento en la dependencia de la función renal en relación con las prostaglandinas, con resultados algo diferentes que en las personas sanas. Así, por ejemplo, se han estudiado los efectos del rofecoxib sobre la función renal de pacientes ancianos con una dieta restrictiva de sal por 6 días y tratados luego con dosis altas de rofecoxib (250mg/día ), indometacina (75mg/día) o placebo Tanto el rofecoxib como la indometacina produjeron reducciones estadísticamente significativas de la RFG y de l a excreción de sodio⁽⁴⁴⁾.

En otro estudio, realizado con 64 pacientes ancianos, que recibieron dieta hiposódica por 8 días y a quienes se suministró rofecoxib (12,5 a 25mg/día), indometacina (50mg TID) o placebo, la reducción de la RFG en los pacientes que recibieron rofecoxib fue significativamente mayor que el grupo placebo y similar a la indometacina. En ningún grupo de tratamiento hubo cambios consistentes en la excreción urinaria de sodio⁽⁴⁴⁾.

En trabajos de investigación con celecoxib, se ha estudiado el efecto sobre la función renal en pacientes que se considera tienen un alto riesgo de efectos adversos renales para AINEs. En uno de esos trabajos⁽⁴⁵⁾, se estudiaron 40 sujetos jóvenes sanos, a quienes se les suministró una dieta hiposódica por 5 días y luego recibieron en forma aleatorizada celecoxib (200 a 400mg BID), naproxeno (500mg BID) o placebo, por el lapso de 7 días. Ninguno de los tratamientos originó cambios significativos en la presión arterial; la dosis simple de 400mg BID de celecoxib disminuyó significativamente la RFG, así como el flujo plasmático renal, evidenciando que la inhibición de la COX-2 con este agente puede afectar la función renal en condiciones de alta dependencia renal de prostaglandinas.

En otro estudio se investigó el efecto del celecoxib sobre la función renal en pacientes con insuficiencia renal. De un total de 71 pacientes con insuficiencia renal crónica que recibieron celecoxib (200mg BID), naproxeno (500mg BID) o placebo por 7días, hubo un descenso estadísticamente significativo de la RFG en los pacientes que recibieron celecoxib y naproxeno, con reducción en la excreción de sodio en forma transitoria en ambos tratamientos ( FDA Celebrex Advisory Comité).

Por lo tanto, estas evidencias indican que los efectos renales de los coxibs pueden ser similares a los de los AINEs tradicionales, particularmente en los pacientes considerados como de alto riesgo de desarrollo de efectos renales adversos con los AINEs.

Deterioro agudo de la función renal

Los AINEs producen deterioro agudo de la función renal en determinados pacientes, fundamentalmente en aquellos que previamente al tratamiento tienen reducida su RFG y disminución de  la perfusión renal (pacientes con insuficiencia renal que tienen insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, síndrome nefrítico o están deshidratados). Esto se debe en gran medida al bloqueo de las prostaglandinas, que no permite la dilatación de los vasos preglomerulares en la fase de vasoconstricción persistente.

Aunque diversos estudios (que excluyen pacientes a riesgo) han mostrado que no hay deterioro de la función renal con el uso de inhibidores de la COX-2⁽⁴⁶⁾, estas drogas pueden producir deterioro agudo reversible de la función renal en pacientes seleccionados⁽⁴⁵⁾.

En el estudio CLASS⁽¹²⁾, que comprendió más de 8.000 pacientes con OA o AR, el 0,7% de los pacientes tratados con celecoxib experimentaron incrementos de urea y creatinina, comparado con 1-1,2% observado en los otros grupos de tratamiento. En el estudio VIGOR⁽¹⁵⁾, la incidencia de efectos adversos renales fue baja y similar en ambos grupos de tratamiento (0,9 y 1,2%). En un estudio comparativo reciente de más de 800 pacientes que recibieron celecoxib (200mg/día) o rofecoxib (25mg/día ). Los incrementos de urea y creatinina fueron moderados y similares en un número de 6 pacientes por grupo⁽⁴⁷⁾.

Un total de 15 casos de insuficiencia renal aguda se ha reportado con el uso de coxibs (9 con celecoxib y 6 con rofecoxib ). Todos los casos ocurrieron en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de efectos colaterales renales por AINEs. Los pacientes retornaron a su función renal basal después de suspender los coxibs⁽⁴⁸⁾.

En conjunto, es claro que los inhibidores de la COX-2 pueden producir alteraciones de la RFG similares a los AINEs clásicos. Aunque esto ocurra en un porcentaje pequeño de individuos “normales”, en pacientes de alto riesgo los porcentajes son mayores. Los pacientes con valores de creatinina de 2mg/dL deben ser monitorizados frecuentemente para función renal cuando se establece un tratamiento con coxibs, especialmente si el mismo es prolongado⁽³⁹⁾.

Retención de sodio y edema

Los AINES producen retención de sodio y agua La PGE2 es necesaria para bloquear la reabsorción de cloruro de sodio a nivel de la rama ascendente del asa de Henle y de los tubos colectores; por lo tanto, su bloqueo inhibe la excreción de sal. Los AINEs también pueden bloquear la excreción de sodio mediante la disminución de la RFG y de la carga de sodio filtrada alterando el flujo sanguíneo medular.

La evidencia sugiere que los inhibidores de la COX-2 pueden conducir a incidencias similares de retención de sal y agua, con edema concomitante.

Aunque diversos estudios clínicos han encontrado que solamente un 1% o menos de pacientes seleccionados desarrollan edema mientras reciben inhibidores de la COX-2 hasta por un año, la mayoría de estos estudios incluyeron pacientes sin riesgo de desarrollar complicaciones renales.

En un trabajo mixto de múltiples estudios comparativos, se encontró de 1,6 a 3% de incidencia de edema con la administración de diversas dosis de celecoxib, incidencia similar a la encontrada con otros AINEs(36). Incidencias similares de edema se han reportado en ensayos donde se usa rofecoxib⁽⁴⁶⁾.

En el estudio CLASS⁽¹²⁾, la incidencia de edema fue de 2,8 a 2,9% para el grupo que tomó celecoxib y de 3,4 a 3,5% para los que tomaron los otros AINEs. En el estudio VIGOR⁽¹⁵⁾ la incidencia de edema no fue recogida.

En un estudio ciego, comparativo y de 6 semanas de duración, con la administración de celecoxib (200mg/día) y rofecoxib (25mg/día ) en más d e 800 pacientes hipertensos, se encontró una mayor incidencia de edema con rofecoxib (9,5% vs 4,9%)⁽⁴⁷⁾.

En otro estudio⁽⁴⁹⁾, no hubo diferencias en la incidencia de edema entre celecoxib y rofecoxib, con lo que no está claro si un inhibidor de COX-2 produce menos edema que otro. Lo que si parece estar claro es que esta clase de drogas tiene el potencial de retener agua y sal, causar edema y exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva; así mismo, pueden producir hipertensión arterial.

En conclusión, basado en los estudios clínicos, así como en los mecanismos de acción, parece que la regulación de la función renal es dependiente de las prostaglandinas formadas a través de la vía de la COX-2 en los pacientes con una baja RFG causada por un descenso del volumen circulatorio efectivo. Los efectos renales de los inhibidores específicos de la COX-2 parecen ser similares a los observados con los AINEs tradicionales. Los pacientes considerados en riesgo para el desarrollo de complicaciones renales, tales como la edad avanzada, enfermedad renal o hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, terapia diurética o la administración de IECAs, deben ser monitoreados con cuidado para la función renal cuando reciban coxibs, similar a lo que ocurre con los AINES tradicionales. Al igual que con los AINEs, la mayoría de los efectos renales observados con los inhibidores de la COX-2 ocurren precozmente después del inicio de la terapia y son reversibles una vez que se suspende el tratamiento. La mayoría de los efectos renales de los coxibs son dosis-dependientes.

Coxibs y sistema cardiovascular

Se ha teorizado que los coxibs pueden incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos, en razón de la acción que ejercen bloqueando la síntesis de la prostaciclina (PGI2) vascular, con persistencia de l a formación del tromboxano A2 (TXA2). La COX-1 y la COX-2 catalizan la conversión de ácido araquidónico a prostanoides, que desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis vascular. El TXA2 causa una agregación plaquetaria irreversible, vasoconstricción y proliferación del músculo liso vascular; en contraste, la PGI2 contrarresta la mayoría de los efectos del TXA2. El TXA2 es sintetizado primariamente por la COX-1 plaquetaria, mientras que la síntesis de PGI2 parece estar mediada por la COX-2. Los coxibs inhiben la COX-2 respetando la COX-1, originándose un imbalance entre PGI2 y TXA2, con predominio neto del segundo y la predisposición a fenómenos trombóticos. En este sentido, se considerarían a los coxibs como agentes protrombóticos.

Sin embargo, este es un tema de mucho debate aún en la actualidad, ya que, de los estudios que se han realizado en ese respecto, no hay una información que pueda considerarse unánime en el sentido de que los coxibs sean agentes protrombóticos.

En un estudio realizado por White y colaboradores en el 2002⁽⁵⁰⁾, donde se comparan los eventos trombóticos en pacientes tratados con celecoxib, ibuprofeno y diclofenaco (estudio CLASS), no se demostró incremento del riesgo de eventos tromboembólicos graves con las drogas investigadas.

Con el propósito de comparar el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos en pacientes que recibían rofecoxib, AINEs tradicionales y placebo para el control de la OA, se evaluaron 5.435 participantes. La duración promedio del tratamiento fue de 31/2 meses⁽⁵¹⁾. Los resultados mostraron ratas similares de eventos cardiovasculares trombóticos (infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, ataque isquémico transitorio, angina pectoris, trombosis venosa profunda y trombosis periférica) con el rofecoxib, placebo y AINEs estudiados (ibuprofeno, diclofenaco y nabumetona ) El riesgo de tener un evento cardiovascular trombótico adverso fue más alto en un pequeño grupo de pacientes que tenían indicación para el uso profiláctico secundario de aspirina.

En el estudio VIGOR⁽¹⁵⁾ se observó u na diferencia significativa de los eventos cardiovasculares entre los dos grupos estudiados. Hubo 4 veces más infarto de miocardio en los pacientes que recibieron rofecoxib; se observó un patrón similar en los eventos trombóticos venosos. No hubo diferencias significativas en la incidencia de accidentes vasculares cerebrales (11 en rofecoxib y 9 en el grupo que tomó naproxeno) o en muertes vasculares (7 en cada grupo).

De acuerdo a FitzGerald y Patrono⁽⁵²⁾, este aparente efecto protrombótico del rofecoxib pudiera explicarse en base a dos mecanismos en el estudio a) VIGOR: un efecto cardioprotector del naproxeno, y b) promoción de la trombosis por el rofecoxib.

a) Efecto cardioprotector del naproxeno.
El naproxeno, usado en las dosis de 500mg BID, produce más del 90% de inhibición de la producción plaquetaria de TXA2, con lo que se disminuirían los fenómenos trombóticos generados por este elemento. Hay estudios que muestran que el naproxeno parece proteger contra el infarto de miocardio^{(53, 54)}, con un efecto similar a la aspirina en bajas dosis y de otros AINEs como el flurbiprofeno y el indobufeno^{(55, 56)}. El naproxeno podría reducir el infarto de miocardio hasta en 1/3 en comparación con el rofecoxib.

b) Promoción de la trombosis por el rofecoxib.
La PGI2 es un antiagregante plaquetario y vasodilatador, que antagoniza la agregación plaquetaria y la acción vasoconstrictora del TXA2. Como el naproxeno inhibe la síntesis tanto del TXA2 como de la PGI2, y el rofecoxib solamente inhibe la síntesis de la PGI2 dependiente de la COX-2, se ha sugerido que la mayor incidencia de fenómenos trombóticos con el rofecoxib se debe a la acumulación de TXA2 en la interfase endotelial plaqueta-vascular, favoreciendo de esta manera la formación de trombos oclusivos⁽⁵²⁾. No obstante, el hecho de que un coxib inhibe parcialmente a la PGI2 derivada de la COX-2, dejando intacta la PGI2 que se deriva de la COX-1, no parecería ser suficiente para predisponer a la trombosis. También se debe tener en cuenta que en el fenómeno trombótico participan otras moléculas producidas por las células endoteliales y que interactúan con la adhesión y agregación plaquetaria (óxido nítrico, CD39/ectoADPasa)⁽⁵⁷⁾. No parece probable que la alteración del balance homeostático de la prostaciclina endotelial y el TXA2 derivado de las plaquetas pudieran explicar los altos riesgos de infarto de miocardio de los pacientes que recibieron rofecoxib en el estudio VIGOR.

En estudios de metanálisis de todos los ensayos aleatorizados realizados con rofecoxib, no hay soporte para un efecto protrombótico de la droga⁽⁵⁸⁾. Actual mente hay pocas evidencias en humanos que den soporte a un efecto protrombótico de los coxibs.

Incremento de la presión arterial

Se sabe que los AINEs producen hipertensión o atenúan el efecto de las drogas antihipertensivas en diversos pacientes. En un meta análisis de 54 estudios donde se usó AINEs, la presión arterial se incrementó en promedio 1,1mmHg en sujetos normotensos y 3,3 mmHg en pacientes hipertensos⁽⁵⁹⁾.
En otro estudio de un año de duración en casi 800 pacientes que recibieron 12,5 a 25 mg de rofecoxib diario, o 150mg de diclofenaco al día, no se observaron cambios significativos en la presión arterial en ninguno de los grupos estudiados⁽⁴⁶⁾.

En el estudio CLASS⁽¹²⁾, el 1,6% de los pacientes que tomaron 400mg de celecoxib al día desarrollaron hipertensión, en contraposición a 2,3% que lo hicieron en el grupo de pacientes que recibieron AINEs tradicionales. En el estudio VIGOR(15), el rofecoxib se asoció con un incremento de 3,6 mmHg en la presión sistólica, en comparación con el grupo de naproxeno, lo que predice un 8% de mayor riesgo de infarto de miocardio con el rofecoxib, y que no explica adecuadamente el aparente exceso de infartos de miocardio observado en el estudio. La incidencia de hipertensión es baja en la mayoría de los pacientes que usan coxibs y es similar a la observada con el uso de AINEs en general. En los pacientes hipertensos, los inhibidores de la COX-2 pueden agravar los incrementos de la presión arterial.

Efectos de los coxibs en el sistema nervioso central

Los inhibidores selectivos de la COX-2 son antipiréticos, lo cual les confiere un papel en la respuesta febril. El mARN COX-2 es constitutivo en las neuronas excitatorias en el cerebro de las ratas, particularmente en la corteza del hipocampo y de las columnas dendríticas involucradas en la transmisión sináptica⁽⁶⁰⁾. La actividad sináptica tiene influencia sobre el aprendizaje y la memoria, por lo que la COX-2 pudiera jugar un papel central en esas actividades corticales.

Los AINEs se han relacionado, tanto con reacciones adversas como con protectoras del sistema nervioso central. Hay reportes que relacionan a altas dosis de AINEs con declinación cognitiva reversible y delirio, mientras que otros estudios no han demostrado esa asociación⁽⁶¹⁾. Por otro lado, diversos estudios epidemiológicos sugieren que los AINEs pueden tener un efecto protector contra la enfermedad de Alzheimer. Estudios postmortem de cerebro de pacientes que habían tenido esta enfermedad mostraron incremento en la expresión de COX-2. No está claro cómo actúan las prostaglandinas en la génesis de la enfermedad, pero estudios con inhibidores de la COX-2 están en progreso⁽⁶²⁾.

Después de haber pasado revista a algunos aspectos relacionados con la acción de los coxibs en el organismo, y teniendo en mente la propuesta para la que fueron creados estos medicamentos, es necesario responder algunas preguntas actuales relacionadas con el uso clínico de los mismos; por ejemplo ¿son seguros los coxibs?, ¿Cuál es su lugar en la terapia antirreumática?, ¿Son medicamentos protrombóticos?, ¿Resultan ser muy caros cuando se compara con los AINEs tradicionales?

Para responder a estas interrogantes es bueno basarse en la revisión que ha antecedido a este aparte y en recomendaciones específicas emanadas de la Sociedad Española de Reumatología en cuanto al uso de los coxibs^{(63, 64, 65)}.

En relación con la primera pregunta, todos los estudios muestran que estos fármacos tienen una eficacia similar a los AINEs clásicos en lo concerniente a sus propiedades analgésicas-antiinflamatorias y un perfil de seguridad relevante en el aparato gastrointestinal. Están indicados en el tratamiento del dolor y de la inflamación, similar a las indicaciones de los AINEs clásicos. Debe evitarse el uso indiscriminado de estos fármacos en todos los pacientes con artrosis y/o artritis, reservándolos como alternativa para aquellos pacientes que requieran un AINE y que además tengan un mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves gastrointestinales por el uso de AINEs, como lo son:

• Pacientes con historia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal.
• Terapia concomitante con anticoagulantes.
• Terapia concomitante con corticosteroides orales.
• Edad superior a 65 años, en particular si concurren otros factores de riesgo.

¿Son protrombóticos los coxibs?

En Agosto-2001 la revista JAMA publicó un artículo relacionado con el riesgo de eventos cardiovasculares asociados con los inhibidores selectivos de la COX-2⁽⁶⁶⁾. Este estudio fue un meta análisis basados en el CLASS, VIGOR y otros dos ensayos más pequeños y se mostró que la incidencia de infarto de miocardio era mayor en los pacientes tratados con coxibs que en el grupo placebo de otro meta análisis basado en 4 ensayos de prevención primaria con aspirina. Los autores proponen que la disminución de la síntesis de PGI2, con capacidad antiagregante y vasodilatadora, secundaria a la inhibición de la COX-2, sin inhibir al TXA2 (agregante plaquetario), puede afectar el equilibrio entre las prostaglandinas protrombóticas y antitrombóticas, aumentando la actividad protrombótica Es de hacer notar que este estudio de JAMA es una interpretación cuantitativa de datos colaterales, procedentes de estudios que no fueron diseñados con el fin de responder a esa pregunta específica. Los pacientes que reciben coxibs y que están a riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos, deberán recibir cardioprotección con aspirina u otros antiagregantes, lo cual no aplica para los que no están a riesgo.

¿Son excesivamente caros los coxibs?

Si comparamos el costo de un coxib con el de un AINE tradicional, evidentemente que será más caro el coxib; sin embargo, la discusión debe centrarse en el uso del AINE más un gastroprotector (bloqueadores de los H2, prostaglandina sintética, inhibidor de la bomba de protones), en cuyo caso la relación costo/beneficio se desplaza a favor de los coxibs en un subgrupo de enfermos.

Los coxibs constituyen un avance terapéutico importante que deben evaluarse en el largo plazo para establecer su perfil de seguridad en el organismo y que no deben ser devaluados sin una evidencia científica contundente.