Bacterias productoras de BLEE

El surgimiento de la resistencia bacteriana a los antibióticos, constituye un gran problema en la atención de salud, especialmente en Venezuela, por lo que es importante hacerle frente mediante la vigilancia tanto en ámbito nacional como regional. La aparición de bacterias productoras de enzima Betalactamasas de espectro extendido (BLEE) se refiere a una característica particular en especial de algunas bacterias como las ENTEROBACTERIAS que son capaces de generar una variedad de enzimas Betalactamasas que inactiva un mayor espectro de antibióticos, lo que representa un real desafío para médicos generales y especialistas: internistas, pediatras, neonatólogos, intensivistas,  infectólogos, entre otros. Estas bacterias son propias de áreas como la de cuidados intensivos, neonatología, UCI neonatal y áreas de emergencia donde el paciente se encuentra en condiciones críticas y con estancia relativamente prolongada, que lo hacen susceptible a ser colonizado por este tipo de gérmenes de alta virulencia. La propagación de infecciones producidas por dichas bacterias productoras de BLEE es un punto crítico en la antibióticoterapia pues se describe que presentan resistencia a penicilinas, a cefalosporinas (tercera y cuarta generación) y aztreonam.8 Son sensibles a los carbapenem y cefamicina. El ácido clavulánico se muestra susceptible a su inhibición pero no hay literatura al respecto, de igual manera con la inhibición de la sultamicilina. Por esto las BLEE representan un problema de salud pública por las proporciones alarmantes que ha alcanzado en diferentes países del mundo. Los primeros reportes de ellas se tienen en los años ochenta cuando se describieron en Europa, Alemania en 1983; en 1988 se encuentran en los Estados Unidos de Norteamérica. A finales de los noventa se reportan en Argentina y Chile y para el inicio del siglo XXI en Colombia y Venezuela. De igual manera hay reportes en Centro América y otros países de Sudamérica. Este problema es bastante complejo pues genera un fracaso terapéutico debido a la gran diversidad de resistencia antimicrobiana con un sobreuso de carbapenem, opciones terapéuticas limitadas. Algo resaltante es lo costoso de las pruebas diagnósticas y su difícil accesibilidad especialmente en hospitales de gran afluencia y con pocos recursos. Las bacterias, son capaces de crear sustancias, en este caso enzimas, capaces de inactivar algunas regiones de las moléculas de los antibióticos tal es el caso de las enzimas betalactamasas que rompen el anillo betalactámico presente en las penicilinas. Al hidrolizar el anillo betalactámico de los antibióticos se impide la unión en los sitios de conexión proteica de las penicilinas que poseen las bacterias y así generan su destrucción. Se han descrito más de 20 tipos de enzimas betalactamasas. Cuando se utilizan inhibidores de la misma (ácido clavulánico y sulbactam) estos actúan como un engaño (molécula suicida) hacia la bacteria lo que genera un efecto bactericida y permite actuar al antibiótico. Al referirse a betalactamasas de espectro extendido, esta capacidad de resistencia bacteriana va a más allá de lo descrito.

Definición de BLEE

No existe una definición precisa de las BLEE, así Bush-Jacoby-Medeiros las definen como aquellas enzimas capaces de conferir resistencia a las penicilinas, a todas las cefalosporinas y al aztreonam, pero no a los carbapenemes ni a las cefamicinas y que son inhibidas por el ácido clavulánico. Según esta clasificación la mayoría de las BLEE son derivadas de TEM-1, TEM-2 y SHV-1, ellas se diferencian entre sí de sus precursoras por unos escasos aminoácidos por lo que su filogenia es bien cercana. El primer indicio de la presencia de betalactamasas fue descrito en 1940 como un fenómeno natural identificado por primera vez en la E.coli. A diferencia de las anteriores, las BLEE solo las producen algunas bacterias, dentro de ella se describen E. coli, Klebsiella spp y Proteus mirabilis (TEM y SHV). Se describen las carbapenemasas tipo OXA típicas del acinetobacter, las metalo- betalactamasas VIM e IMP de la Serratia, Pseudomonas sp y Enterobacter.14 Las BLEE son enzimas que producen algunas bacterias. Son comúnmente encontradas en Escherichia coli, Klebsiella sp, y Proteus mirabilis, no obstante, existen otras BLEE que difieren filogenéticamente de TEM y SHV, como las CTX-M, las carbapenemasas tipo OXA común en acinetobacter y las metalo-β-lactamasas VIM e IMP, típicamente encontradas en especies de Pseudomona aeruginosa, Serratia sp y Enterobacter sp. La aparición y uso de los antibióticos betalactámicos de espectro mucho más amplio, como las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, así como su uso en el manejo de infecciones severas (ceftazidima, cefotaxima, aztreonam) generó la aparición de las BLEE en los años 80.15  La primera de estas enzimas BLEE mediada por plásmidos fue SHV-2 descrita en Alemania en 1983 a partir de un aislamiento de Klebsiella pneumoniae capaz de hidrolizar las oximino-cefalosporinas (ceftazidima, cefpodoxima, ceftriaxona, cefotaxima) y aztreonam. Actualmente se han descrito más de 200 BLEE.16 El hecho de que existan plásmidos asociados a la presencia de BLEE hace que estas sean transferidas de una cepa a otra e incluso entre especies bacterianas. La importancia clínica de las bacterias productoras de BLEE radica en que si los pacientes son infectados por estas, poseen un mayor riesgo de mortalidad si son tratados con antibióticos a los que la bacteria posea un alto nivel de resistencia. Por otra parte, algunas revisiones plantean un fracaso terapéutico de más de 50% en la terapia de pacientes con BLEE tratados con cefalosporinas a pesar que en los antibiogramas se reportara susceptibilidad al antibiótico. La población más expuesta a estos brotes incluyen en adultos, pacientes en UCI, pacientes con trasplantes de órganos sólidos o con precursores hematopoyéticos, pacientes en unidades de larga estancia. En pacientes pediátricos se incluyen los niños en UCI neonatal y pediátrica y pacientes hematooncológicos especialmente posteriores a trasplante.1 Son  factores de riesgo para la adquisición de enterobacterias productoras de BLEE: enfermedades severas, hospitalización prolongada, permanencia prolongada en UCI, procedimientos invasivos, vías centrales, nutrición parenteral total, ventilación mecánica, gastrostomía, sondas vesicales, hemodiálisis, úlceras de decúbito, prematuridad, ancianidad y desnutrición entre otras.1, 2  Wickramasinghe y colaboradores13 describen que hasta 12% de los recién nacidos están sometidos a un gran espectro séptico desde el nacimiento, y la mayoría de ellos recibe antibióticos de forma empírica.12 En innumerables ocasiones se inicia la terapia antimicrobiana para el tratamiento de la sepsis neonatal precoz solo apoyados en el uso de protocolos estandarizados, sin embargo estas conductas pueden no ser tan asertivas cuando está de por medio un germen productor de BLEE. La trasferencia perinatal de bacterias al feto ha sido ampliamente documentada12 pero representa un desafío real si la madre ha presentado infección durante el embarazo y si se ha involucrado un germen altamente resistente. La sepsis nosocomial es totalmente diferente y es adquirida en los servicios de neonatología. Los factores a los cuales está siendo sometido un recién nacido en una unidad de cuidados intensivos neonatales, pueden ser semejantes a los factores de riesgo en otras áreas nosocomiales que albergan pacientes con grados semejantes de gravedad, en los cuales se han sobreutilizado los antibióticos así como otros riesgos inherentes al personal y a la manipulación del paciente.13 Por otra parte, saliendo del ámbito nosocomial, se ha descrito la presencia de bacterias productoras de BLEE procedentes de la comunidad especialmente E. coli asociada a infecciones del tracto urinario. Tamayo y colaboradores, encontraron en muestras de orina en población general en varios centros hospitalarios de Madrid, una prevalencia global del enterobacterias productoras de BLEE en el 3,6%11 y representa el 41,5% la E.coli. Afortunadamente las infecciones adquiridas en la comunidad por bacterias productoras de BLEE representan un pequeño porcentaje. Muzachiodi y Ferrero describen que en Argentina para el 2005, en estudio realizado3, un gran porcentaje de bacterias aisladas en medio intrahospitalario eran productoras de BLEE (95,9%) y solo en un porcentaje muy pequeño (4,1%) correspondía a pacientes procedentes de la comunidad pero que presentaban características especiales como tratamiento prolongado con antibióticos y sonda vesical permanente.3 La hospitalización prolongada y el abuso de antibióticos sin duda son factores predisponentes para la presencia de bacterias con gran resistencia. Sin escapar de la realidad mundial, en Venezuela los reportes clínicos y microbiológicos son muy semejantes. Un estudio realizado en Cumaná por Alvarado y colaboradores sostiene que el 77,14% de las enterobacterias nosocomiales son productoras de BLEE; Klebsiella pneumoniae resultó ser la principal productora de enzimas con una alta resistencia a Cefalosporinas.7

Estudios

El Maracaibo Perozo-Mena y colaboradores estudiando BLEE en cepas de E.coli y K. pneumoniae asiladas en pacientes de UCI en un hospital de Maracaibo obtuvieron 16/46 (39,02%) cepas de E. coli y 31/59 (52,54) de K. pneumoniae resultaron positivas a la prueba de un total de 100 cepas evaluadas. Por otro lado Torres y colaboradores en un estudio sobre BLEE en enterobacterias aisladas en centros de salud de Caracas reportaron que 91,10% de las cepas productoras de BLEE 5,80% mostraron resistencia a la cefepima, destacando que debido a que las BLEE sufren el efecto inóculo, en aquellas infecciones con inóculos bacterianos elevados, cefepima puede ser hidrolizada con mayor afinidad y velocidad lo que conduce al fracaso terapéutico.7 Las bacterias productoras de BLEE son un desafío terapéutico debido a su alta agresividad y resistencia, ellas son responsables de alta morbimortalidad nosocomial. La literatura médica platea el fracaso del uso de cefalosporinas de tercera y cuarta generación así como penicilina y aztreonam en el manejo de infecciones donde estas se encuentran involucradas. Se impone el uso de antibiogramas aun cuando el comportamiento in vivo pudiera ser totalmente diferente. En la literatura revisada se describe que el efecto inóculo es uno de los elementos de mayor valor para pronosticar el fracaso o el éxito terapéutico. Los antibióticos inhibidores de la betalactamasas son pobremente descritos en la literatura como alternativas en el manejo de estas infecciones. Tan solo Morales en Chile1 se atreve a recomendar y a reconocerlos como alternativas terapéuticas (ampicilina/sulbactam amoxacilina/ácido clavulánico) dando reconocimiento al éxito terapéutico pero la susceptibilidad in vivo puede ser atribuida a enzimas específicas, lo cual deja un camino amplio por recorrer de experiencias clínicas para su posible utilidad en el futuro. Quinolonas y aminoglucósidos pueden ser opciones atractivas pero el carbapenem sin duda es la terapia de elección