Fármacos modificadores de la enfermedad reumatoide

Farmacología, nomenclatura, clasificación

Se revisan los fármacos que tienen capacidad potencial para modificar (cambiar favorablemente) el curso natural de la artritis reumatoide (AR).

Los ensayos clínicos y la experiencia clínica han demostrado que los fármacos modificadores disminuyen la actividad inflamatoria sistémica y local articular y retardan la progresión del daño articular, mejor que el placebo, en una cantidad significativa de enfermos, en grados variables de intensidad y durante un tiempo indeterminado. El cambio de modificadores puede ser la consecuencia de la falta de mejoría o de la toxicidad. Los modificadores han recibido distintos nombres a lo largo del tiempo: drogas de remisión, fármacos de segunda línea, fármacos de acción lenta y, últimamente, “fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad” (FARME), sin embargo, si hablamos de AR, es preferible y más apropiado denominarlos fármacos “modificadores de la enfermedad reumatoide” (MER).

En los últimos años hemos utilizado preferentemente los cuatro primeros convencionales de la tabla 1. Los biológicos son demasiado caros y hemos usado el primero de la misma tabla, en un programa financiado por la seguridad social.

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Paradigmas

El tratamiento de la AR se ha guiado por paradigmas. En el antiguo esquema piramidal, los fármacos modificadores de la época, principalmente las sales de oro y los antimaláricos de síntesis, ocupaban la segunda línea terapéutica (uso tardío). En la búsqueda de mejores resultados, la pirámide se sustituyó por un esquema horizontal, que colocó a los fármacos modificadores en la primera línea (uso precoz) y permitió su utilización en forma combinada (empleo agresivo).⁽¹⁾

Intervención precoz

La mayor parte del daño de las estructuras articulares, que conduce a la discapacidad física, se produce en los primeros dos años de la enfermedad. Lo que se haga y cómo se haga y lo que se deje de hacer, en el primero y a más tardar en el segundo año de enfermedad, influirá con intensidad en el curso y pronóstico de la AR.

Lo mejor es comenzar la terapia MER lo más cerca posible del momento del diagnóstico, cuando aún es leve y poco extenso el daño estructural de las articulaciones inflamadas, no vaya a ser que la enfermedad siga un curso agresivo y produzca en pocos meses destrucción articular grave. La intervención precoz disminuye la progresión de la erosión del cartílago y del hueso subcondral, incrementa la mejoría clínica y aumenta la tolerancia a los fármacos.^(2a)

El tratamiento precoz requiere diagnóstico temprano, pero los dispositivos asistenciales públicos y privados tardan demasiado en reconocer la enfermedad y en consultar al reumatólogo. Se pierde tiempo precioso en esperar resultados de laboratorio en vez de consultar al reumatólogo cuando se tiene la sospecha clínica. Los tratamientos sintomáticos o alternativos no frenan la enfermedad. Los charlatanes y brujos retardan el tratamiento modificador de muchos enfermos. Los charlatanes con título universitario de médico cirujano, que prometen “curaciones definitivas” 131 interfieren el tratamiento científico. Actúan con deshonestidad, en forma fraudulenta y antiética.

Terapia combinada

La eficacia aumenta con la administración simultánea de dos (a veces tres) fármacos modificadores, por ello, muchos reumatólogos indican una combinación en los enfermos con señales de mal pronóstico (ccc) y con una forma clínica activa y agresiva de AR, sea en la etapa inicial de la enfermedad o en una fase evolucionada. Algunos opinan que se puede conseguir eficacia razonable y menor riesgo de toxicidad con el empleo de un modificador en la AR activa que comienza en forma limitada. Sin embargo, se dice que la tolerancia de una combinación puede ser similar a la de cada uno de los fármacos que la integran (6 y, también, que la seguridad del metotrexato aumenta cuando se combina con hidroxicloroquina, sulfasalazina o leflunomida^(2b) (8000). Campo abierto para el debate.

Factores de mal pronóstico: Poliartritis incapacitante, erosiones radiológicas, manifestaciones sistémicas, título elevado de factor reumatoide, valor elevado ( mg/dl ) de proteína Creactiva. Marginalidad cultural y real, analfabetismo. Sexo femenino, predisposición inmunogénica (HLA-DR4).

En la selección de los fármacos que integran una combinación, priva la experiencia personal y grupal, la información bibliográfica y los factores propios de los fármacos (eficacia, mecanismos de acción, vida media, costos, efectos indeseables).

El metotrexato casi siempre forma parte de las combinaciones más utilizadas, es barato, tiene eficacia y tolerancia aceptables, basta una dosis semanal y se administra por la boca,  aunque hay quienes prefieren la vía parenteral por la interferencia de los alimentos con la absorción. La dosis semanal menor de 15 mg se considera subóptima,⁽⁴⁾ pero se utiliza con frecuencia y casi nadie sobrepasa 25mg/semana por temor a la toxicidad. Una dosis de 5 mg de ácido fólico o folínico, administrada 24 horas después de la toma semanal del metotrexato, reduce la toxicidad global.

En la literatura se con siguen numerosos estudios clínicos sobre la eficacia y tolerancia de diversas combinaciones de metotrexato con otros convencionales. A continuación se ofrece una lista corta de esos estudios, clasificados por la calidad de la evidencia: El ensayo metotrexato e hidroxicloroquina⁽⁵⁾ y el en sayo RAIN metotrexato, hidroxicloroquina y sulfasalazina (resumen en la tabla 2), pertenecen a la clase “alta calidad de la evidencia, A2” (estudios clínicos controlados, aleatorios, bien realizados, con menos de l00 enfermos y en una o más instituciones). El ensayo metotrexato y ciclosporina A⁽⁷⁾ (tabla 3) corresponde a la clase “alta calidad de la evidencia, AI“ (estudios aleatorios, controlados, multicéntricos, bien realizados, con más de 100 enfermos). El ensayo metrotexato y azatioprina⁽⁸⁾ es de la clase “evidencia de calidad B” (estudios con riesgo de sesgos metodológicos). Y los ensayos metotrexato y oro parenteral⁽⁹⁾ y metotrexato y leflunomida⁽¹⁰⁾ son “estudios abiertos pobremente controlados”.

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La leflunomida es una de las alternativas del metotrexato en monoterapia y un buen socio en una combinación. Si se considera que la toma semanal aventaja a la dosis diaria en un tratamiento indefinido, y se demuestra que la eficacia y tolerancia son similares, podría imponerse la dosis 100 mg cada 8 días de leflunomida⁽¹¹⁾ en vez de la dosis usual de 20mg diarios.

La respuesta MER

Unos enfermos mejoran con el metotrexato en monoterapia o en combinación y otros resisten pero mejoran con la escalada de la dosis de metotrexato o con el cambio de fármacos. Afortunadamente son pocos los casos refractarios absolutos. Hay pacientes que mejoran con un convencional y resisten otro. Aún es pronto para conocer si este tipo de respuesta individual se da también con los biológicos. El efecto benéfico tarda uno a seis meses en aparecer con los convencionales y una a dos semanas con los biológicos, luego la mejoría puede progresar en forma lenta y sostenida. En el mejor de los casos la inflamación articular y sistémica se apaga y desaparecen las manifestaciones clínicas. Lamentablemente las erosiones y deformaciones establecidas no revierten.

La remisión puede ser o un camino evolutivo d e la enfermedad, o un efecto MER, o la acción de ambos factores. La suspensión se sigue casi siempre de reactivación. El efecto benéfico se puede perder con el tiempo. Las dos causas de suspensión del tratamiento modificador por orden médica son la ineficacia y la toxicidad. Un fármaco puede no ser tan eficaz en una segunda administración. Con el correr de los años en muchos pacientes que habían mejorado reaparece algún grado de inflamación y se reinicia el deterioro articular.

MER biológicos

La investigación ha permitido entender mejor los mecanismos celulares y moleculares comprometidos en la etiopatogenia de la AR. En lo que atañe a las citocinas. en un organismo sano existe equilibrio entre las citocinas naturales que estimulan la inflamación y las citocinas naturales que se oponen a la inflamación, en cambio, en el enfermo con AR se pierde el equilibrio y aparecen en superabundancia patológica citocinas proinflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 1 (IL-1) que mediante una serie compleja y no bien conocida de eventos de estimulación e inhibición de células y citocinas, participan en el inicio y persistencia del proceso inflamatorio de la sinovial articular, y en la conversión de la membrana sinovial inflamada en un tejido invasor y destructivo del cartílago articular y del hueso subcondral.^(14a)

La administración de un inhibidor del TNF-a (anti-TNF-a) produce la mejoría rápida de los síntomas y signos en una mayoría significativa de enfermos con AR activa.⁽¹⁴⁾ Los anti-TNF-a conocidos a la fecha son etanercept (proteína artificial fundida a un anticuerpo humano IgGI, que en forma similar a un anticuerpo monoclonal, se une en la circulación con el TNF-a; infliximab (anticuerpo monoclonal humano-murínico quimérico, cuyo sitio de unión al TNF-a es de origen murínico; y adalimumab (anticuerpo monoclonal total mente humano con gran afinidad por el TNF-a). Estos anticuerpos una vez unidos al TNF-a bloquean la interacción con sus correspondientes receptores celulares⁽¹³⁾ y reducen o anulan los efectos biológicos del TNF-a. El adalimumab bloquea la interacción del TNF-a con los receptores de superficie celular P55 y P57(14b). Otro anti-TNF-a es el CDP 870, un fragmento de anticuerpo humanizado con 5% de secuencia murínica.

Los estudios sobre adalimumab,⁽¹⁵⁾ etanercept⁽¹⁶⁾ e infliximab,^{(17, 18 ,19, 19a)} demuestran en general, que en la AR activa con respuesta previa inadecuada al metotrexato, los porcentajes de pacientes que mejoran con los anti-TNF-a son significativamente mayores que los del grupo placebo (placebo + metotrexato), sin efecto rebote tras la interrupción. La combinación metotrexato + infliximab fue más eficaz y menos inmunogénica (reducción de la formación de “anticuerpos antiquiméricos humanos”) que el infliximab solo. En la tabla 4 se resume el estudio ARMADA sobre adalimumab y en la tabla 5 el ensayo ATTRACT sobre infliximab.

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Estudios costo-beneficio

El dispositivo reumatológico nacional y las Unidades regionales de Reumatología ayudan a los pacientes de menores recursos en la adquisición de fármacos convencionales de precios bajos, pero si por ineficacia o toxicidad hay que utilizar un fármaco de mayor precio, viene la dificultad. El problema es similar para los analgésicos puros, los AINEs, los esteroides, los MER y cualesquiera otro tipo de fármaco que haya que utilizar en un enfermo con AR. Un estudio venezolano ofrece información muy interesante sobre el costo/beneficio de la terapia AINE versus la terapia MER en nuestro país.^(20a)

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El precio de venta al público de los productos obtenidos por biotecnología es demasiado elevado. En un estudio costo eficacia se compararon cuatro combinaciones MER durante seis meses, resultando más barata la terapia triple convencional metotrexato + hidroxicloroquina + sulfasalazina, con apenas un costo 1,3 veces más alto por ACR20 que el metotrexato control, y resultando más cara la combinación etanercept + metotrexato, con un costo 38 veces más elevado por ACR20 que el metotrexato control.⁽¹⁹⁾ En un estudio costo eficacia radiológica se consigue información monetaria: 25mg de etanercept cada 2 semanas durante 2 años cuestan 30.805 dólares USA; 3mg/kg de infliximab cada 8 semanas durante 2 años cuestan 36.205 dólares USA; y si hay necesidad de elevar y acercar las dosis para obtener o mantener la eficacia, el precio se incrementa notablemente, por ejemplo, un tratamiento de 10mg/kg de infliximab, cada 4 semanas durante 2 años, llega a 163.454 dólares USA.⁽²⁰⁾

¿En base a qué aumentó de eficacia la terapia biológica resulta eficiente? La contestación depende de la duración de los ensayos clínicos. En un estudio a doce meses la respuesta ACR20 apareció en el 72% del grupo de enfermos con etanercept y en el 65% del grupo control con metotrexato y la progresión del daño óseo según el índice radiológico Sharps fue similar en ambos grupos, es decir, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la eficacia clínica y radiológica,⁽²¹⁾ entre el fármaco caro y el barato, a no ser la rapidez de comienzo del efecto benéfico con el biológico. Lo mismo se puede decir de la comparación etanercept con leflunomida.⁽²²⁾ Pero, a largo plazo, las bondades de los anti-TNF pueden compensar la inversión actual.⁽²³⁾ Hay que esperar los resultados d e los estudios en proceso sobre el particular.

La posología estándar del infliximab en la AR activa consiste en dosis consecutivas, cada una de 3 mg/kg. Se administra la primera dosis, luego la segunda a las 2 semanas, la tercera a las 6 semanas y dosis de mantenimiento cada 8 semanas. En Venezuela 150mg de infliximab (paciente de 50 kg) valen 8 25 dólares USA, que al cambio del día equivale a 1.221.000 bolívares. Un ciclo de nueve dosis d e infliximab (las tres primeras y seis de mantenimiento) cuesta once millones de bolívares, cantidad fuera del alcance incluso de los enfermos con ingresos altos. El Ministerio de Salud y Desarrollo Social debe abocarse al estudio del financiamiento de la terapia biológica La AR ataca a varios mi les de venezolanos en edad productiva y el tratamiento que les permita retomar el control de su vida cotidiana, reducirá los gastos asistenciales directos e indirectos y elevará la productividad nacional. En 1992 el costo anual asistencial de un enfermo con AR oscilaba entre cuatro y nueve millones de bolívares, cantidad que diez años después puede estar notablemente incrementada por la inflación. En la medida que la terapia biológica resulte eficaz, lo caro de hoy se puede convertir mañana en barato.

Los biológicos ¿nuevo paradigma de tratamiento?

Si se cuenta con la disponibilidad, un anti-TNF-a constituye una alternativa muy atractiva por su efecto rápido, para iniciar el tratamiento de la AR activa que comienza, en combinación con metotrexato. Pero la colocación del biológico en la primera línea terapéutica, no significa un nuevo paradigma de tratamiento de la AR. Antes hay que afianzar el esquema horizontal que preconiza la intervención precoz en todos los casos y la agresividad en los casos de mal pronóstico y ambos postulados se incumplen tanto en naciones como la nuestra como en países más avanzados. España tiene un sistema asistencial público y privado de alta calidad y un dispositivo de suministro de fármacos y atención subvencionado por el sistema de seguridad estatal, sin embargo, en España el primer modificador se comienza a administrar en promedio 17 meses después del inicio de los síntomas, la terapia combinada es apenas el 0,07% de los pacientes seguidos en servicios de atención especializada y la dosis de metotrexato es subóptima en la mayoría de los casos.⁽¹²⁾ En Estados Unidos se cumplen mejor los postulados del sistema horizontal, la terapia combinada es utilizada por la inmensa mayoría de sus reumatólogos y el 24% de los enfermos con AR se encuentran en terapia combinada.⁽²⁾

Indicaciones, eficiencia, contraindicaciones y exclusiones de la terapia biológica

Un camino para avanzar en las indicaciones de los anti-TNF-a en la AR son las discusiones puntuales, por ejemplo, sobre los aspectos siguientes (a) ¿Cuál es el objetivo de la indicación?: ¿Reducir las manifestaciones clínicas de la AR activa cuando ha fracasado el metotrexato u otros convencionales? ¿Retardar o disminuir la erosión ósea y estrechamiento del espacio articular en la AR activa? ¿Mejorar la función locomotora de pacientes con AR activa?; (b) ¿Es indispensable que exista actividad reumatoide para indicar un biológico? Si la respuesta es positiva la terapia biológica se encuentra contraindicación en la AR apagada, y por el contrario, el campo de sus indicaciones es amplio, ya que se puede emplear en la AR activa que comienza, en la AR evolucionada que persiste activa a pesar del tratamiento, en la AR evolucionada que persiste activa por abandono del tratamiento, y en la reactivación de una AR evolucionada que previamente había remitido; (e) ¿Cuál sería la mejor oportunidad de empleo? ¿Cuándo fracasa la escalada de la dosis de metotrexato?⁽²⁷⁾ ¿Cuándo hay resistencia a una combinación basada en metotrexato? ¿Otras?. (d) ¿Se puede utilizar monoterapia biológica? Los estudios sobre eficacia y seguridad de los anti-TNF-a en la AR activa se han hecho en combinación con metotrexato, por ello, la recomendación de la administración con junta.

Un comité de expertos de la Sociedad Española de Reumatología (SER) recomienda el uso de un anti-TNF-a cuando ha fracasado o hay que retirar por toxicidad, el tratamiento con al menos dos convencionales “relevantes” ( metotrexato, leflunomida, sulfasalazina) siempre que uno de ellos fuera el metotrexato.⁽²⁶⁾ En otra publicación la SER favorece el uso de un anti-TNF-a en las formas clínicas graves de la AR activa, después del fracaso por ineficacia o toxicidad del metotrexato, o del metrotrexato + oro parenteral, o del metotrexato + hidroxicloroquina + sulfasalazina, o de la leflunomida⁽²⁷⁾ Los resultados de otros estudios también favorecen el uso de la terapia biológica en la AR refractaria al tratamiento con metotrexato u otros MER,^{(24, 25)} máxime si una combinación bien llevada y controlada resulta ineficaz.

Una estrategia de eficiencia terapéutica en la AR activa, y en países con accesibilidad a la terapia biológica, consiste en utilizar un ciclo corto de un anti-TNF-a, manteniéndolo el menor tiempo posible para obtener eficiencia pero el suficiente para ayudar en la eficacia. Luego, durante el seguimiento, y según la respuesta, se determina qué cambios hay que hacer en la terapia tradicional y cuál la necesidad y oportunidad de administrar un nuevo ciclo biológico.

De los enfermos con AR elegibles para la terapia biológica, quedan excluidos los que no pueden recibirla por infecciones, tumores y otras contraindicaciones, los que no pueden comprarla y los que no logran ingresar en programas financiados por entes estatales.

Aparte de los enfermos que abandonan la terapia inmunológica por voluntad propia o por pérdida de la fuente de financiamiento, hay que tener en cuenta los que el médico retira por ineficacia o por efectos indeseables (ej . infecciones, irritaciones locales en sitios de administración, oncogenicidad, formación de anticuerpos).

Futuro de la terapia biológica en la AR

El panorama de la terapia inmunológica es esperanzador Tal vez se puedan convertir en fármacos MER los bloqueadores de otras citocinas inflamatorias, al estilo de la anakinra que anula a la interleucina 1. El bloqueo de la IL-1 reduce la proliferación de linfocitos T ayudantes e interfiere con la diferenciación y crecimiento de linfocitos B. También se pueden convertir en fármacos MER los inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MPM), enzimas que degradan el cartílago y contribuyen en la AR a destruir la articulación y a fomentar indirectamente la angiogénesis. Es posible que las combinaciones de productos biológicos resulten útiles en los próximos años, a juzgar por los resultados de estudios como uno ex vivo en el cual el bloqueo simultáneo del TNF-a, interleucina 1 e interleucina 17, resultó más eficaz que el bloqueo solitario del TNF-a.⁽³¹⁾

Investigación

Mediante ensayos clínicos con diseño especial se comparan las características (eficacia, eficiencia, seguridad) de un fármaco MER contra otro. La validez y confiabilidad de tales estudios han mejorado con la aparición de nuevos instrumentos fiables y sensibles.^(28,29) Los estudios de años anteriores sobre el mismo asunto, fueron realizados con los instrumentos de la época. La diferencia de instrumentos obstaculiza la comparación de estudios antiguos con actuales y reduce el material de metanálisis.

Los estudios clínicos a largo plazo sobre los biológicos resultan sumamente caros. Una solución puede estar en los nuevos modelos teóricos basados en técnicas de análisis de decisión para la investigación de estrategias terapéuticas en condiciones de incertidumbre.⁽³⁰⁾ Pero tales modelos requieren datos clínicos que de no ser veraces o suficientes producen resultados alterados o irreales.

A manera de conclusiones

Los MER son una más de las medidas terapéuticas contra la AR (**).

Los enfermos con mayor posibilidad d e mejorar son aquel los colocados en asistencia reumatológica, tratados en forma integral y oportuna con las medidas a disposición en el medio, seleccionadas de acuerdo con la condición del enfermo en la fecha de la consulta.

La actividad reumatoide refractaria es uno de los problemas más difíciles de resolver con la terapia convencional . Unos casos mejoran con incrementos periódicos de la dosis, otros con la conversión de una mezcla doble en triple y otros con una nueva combinación, si es que el paciente no se pierde de control. La terapia biológica puede ser muy útil en estos casos.

La mejor posibilidad de seguir bien la tienen los pacientes que cumplen las indicaciones, continúan en seguimiento con el reumatólogo y reciben la atención por demanda de diversos especialistas (fisiatras, ortopedistas, internistas, otros). Poco se puede hacer por los pacientes indisciplinados que no cumple las indicaciones y nada por quiénes se pierde de control. Los nuevos instrumentos clínicos metrológicos (***) ayudan en la evaluación objetiva del enfermo.

Los programas de educación continuada de la población médica pueden aumentar la cantidad de descubrimientos de la AR en fase temprana, cuando aún el daño es leve. Los mismos programas pueden convencer de la necesidad de colocar lo antes posible el paciente en asistencia reumatológica.

La intervención precoz constituye la norma oro en la AR que comienza. La agresividad de la enfermedad se combate con una combinación agresiva, sin exceder el peligro de toxicidad.

El Ministerio de la Salud tiene la obligación de suministrar la terapia biológica a los enfermos que no pueden adquirirla. El servicio social de las Unidades de Reumatología puede suministrar información sobre los recursos personales de los pacientes.

Los MER convencionales siguen cumpliendo un papel demasiado importante en el tratamiento de la AR que comienza y en la AR activa refractaria al tratamiento.

(**)Medidas terapéuticas. Información y educación. AINEs Analgésicos. Esteroides sistémicos y locales. MER. Fisioterapia Terapia ocupacional. Cirugía.

(***)Criterios ACR de mejoría. El ACR20 indica una mejoría del 20 % en la cantidad de articulaciones dolorosas, cantidad de articulaciones tumefactas, índice de dolor medido por el enfermo, evaluación general de la actividad de la enfermedad hecha por el paciente, evaluación de la actividad de la enfermedad real izada por el médico y evaluación de la capacidad funcional por el médico. El ACR50 y el ACR70 reflejan porcentajes de mejoría respectivamente del 50% y 70%⁽³²⁾_■

Mérida. Julio 2002

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