109.- Terapia Ocupacional; ¿Para todos igual?
114.- Dolor en el síndrome de Guillain-Barré

Resumen

El Lupus Eritematoso Sistémico es una entidad nosológica de etiología desconocida, prototipo de las enfermedades autoinmunes caracterizadas por la producción de anticuerpos antinucleares. En los últimos años, la Reumatología le ha puesto énfasis importante en la investigación en esta área, con la finalidad de comprender mejor los eventos moleculares que participan en la patogenia de esta enfermedad. Las ramas de la biología molecular, la genética y la inmunología han sido piezas fundamentales por el desarrollo de técnicas d e aislamiento d e proteínas, detección de anticuerpos antinucleares e identificación de elementos como por ejemplo, genes responsables de la síntesis de ADN, de ARN, de las citocinas, y del estudio del Sistema Mayor de Histocompatibilidad, que están involucrados en la pérdida de la autotolerancia, la inflamación y la apoptosis. No está bien definido cómo estos elementos están involucrados como agentes disparadores del LES, cuál es su responsabilidad y cuál es el orden de prioridad; sin embargo, se piensa que cada paciente tiene un mínimo de varios de sus componentes para manifestar la sintomatología. La importancia de manejar estos conceptos estriba en conocer mejor la enfermedad para buscar alternativas terapéuticas dirigidas a detener o evitar la progresión de la enfermedad y brindarle al paciente la mayor calidad de vida.

Introducción

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una patología del si tema inmunológico de etiología desconocida. A pesar de los enormes avances que se han logrado en el campo de la investigación con la finalidad de conocer más sobre esta enfermedad, existen enormes dudas e incógnitas sobre su fisiopatología.(1, 2, 3)

Se define el LES, como u na enfermedad autoinmune inflamatoria crónica, caracterizada por u na producción de anticuerpos dirigidos contra fragmentos de moléculas que constituyen parte de las células propias del individuo. Estas moléculas desempeñan funciones importantes en diferentes órganos, por tanto, producen manifestaciones sistémicas diversas.(2, 3)

Lograr una definición corta es difícil puesto que se trata de una entidad muy heterogénea, donde están involucrados una serie de factores diversos que influyen en un paciente, que hace que desarrolle la enfermedad de una forma muy variada, con una forma de presentación muy amplia, una evolución impredecible, y que va a repercutir en casi todos los órganos. Generalmente se presenta en la edad reproductiva de la vida, predominantemente en mujeres y la severidad del compromiso es variable.El polimorfismo clínico determina que el diagnóstico solo pueda establecerse mediante criterios que fueron elaborados para clasificar la enfermedad.(1, 2)

En las últimas dos décadas, la investigación en el campo de la genética, la inmunología y la biología molecular ha producido importantes aportes tecnológicos mediante el cual nos ha permitido estudiar y comprender algunos mecanismos de producción de la enfermedad como, la pérdida de la autotolerancia, la respuesta inflamatoria, el compromiso de las enzimas, las citocinas, y la apoptosis; en fin, una compleja cascada de eventos inseparables entre ellos que van a tener como resultado final, las manifestaciones clínicas propias de un Lupus Eritematoso Sistémico.(4, 5)

El Lupus se caracteriza por su respuesta inmune persistente y exagerada de producción de autoanticuerpos, que se piensa tienen un papel predominante en la fisiopatología de la enfermedad. Las estructuras antigénicas son en general complejos macromoleculares, o combinaciones de proteínas, que participan en las funciones cel u lares vitales.(6)

Se desconoce cuál es el estímulo inicial y los mecanismos de la persistencia, pero para ello se requiere en primer lugar que la autoreactividad de los linfocitos T y B se mantenga en forma persistente; en segundo lugar, que el sistema inmunológico tenga accesibilidad al autoantígeno, y en tercer lugar que el autoantígeno sea procesado y presentado por una célula presentadora de antígeno (CPA) al linfocito.(6, 7, 8)

La sola presencia del autoanticuerpo no sugiere necesariamente el desarrollo de la enfermedad, sobre todo si su presencia se detecta en niveles bajos y si son de clase de Igm que posee baja afinidad.

La mayoría de los autores señalan a los anticuerpos antinucleares como los responsables de la patogenicidad del LES, sin embargo, otros se preguntan si éstos son causa o consecuencia de la enfermedad.

Para que los autoanticuerpos cumplan criterios de patogenicidad, se deben encontrar en el sitio de la lesión, se deben correlacionar con las manifestaciones clínicas y actividad de la enfermedad y su transferencia pasiva debe reproducir las lesiones.(6)

Los anticuerpos en el Lupus son capaces de producir daño tisular mediante los siguientes mecanismos:

  • Opsonización y destrucción de las células circulantes por el sistema mononuclear fagocítico, ejemplo: eritrocitos, plaquetas y leucocitos.
  • Interferencia con reacciones enzimáticas, antisintetasas y las enzimas involucradas en la coagulación.
  • Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, como el AntiRo/SSA en la nefritis lúpica y la vasculitis.(6, 9)

Aunque el LES puede aparecer en personas de cualquier raza, se ha determinado que hay afecciones de órganos con mayor grado de severidad en una determinada raza y con características social demográficas que involucran el nivel cultural y poder adquisitivo económico como parámetros que pueden ser tomados en cuenta para pronósticos de la enfermedad.(10)

Existen factores genéticos, nutricionales, hormonales, ambientales e infecciosos que influyen en un individuo para que presente esta patología. El factor emocional, según algunos autores, funciona en el paciente como disparador, especialmente exacerbando los períodos de crisis,(11, 12, 13) pero otros no han encontrado la relación entre el nivel de depresión y angustia y el desencadenamiento dela crisis del LES.(14, 15)

Por otra parte los paciente lúpicos parecen responder de manera distinta a un sujeto sano ante un cuadro de estrés emocional, produciendo mayor cantidad de citocinas proinflamatorias, causando proliferación y expansión de linfocitos B autoreactivos y la posibilidad de respuesta auto inmune.(16)

Factor genético

Muchos trabajos han dedicado su atención a la influencia del aspecto genético, los cuales indiscutiblemente contribuyen en la patogénesis del LES.

Una persona es susceptible a desarrollar LES cuando posea por lo menos 3 ó 4 genes susceptibles, que aumente el riesgo relativo. Una concordancia de esta enfermedad en gemelos horno cigotos de un 25% comparado con 1 a 2% en gemelos dicigotos sugiere una fuerte asociación genética aunque no lo explica por sí solo.(2, 17, 18, 19)

En cepas de ratones que desarrollan esta enfermedad de manera espontánea se ha evidenciado la presencia del gen proliferativo prl, que acelera la respuesta autoinmune para este desarrollar el LES. Los ratones MRL sin la mutación prl desarrollan una enfermedad autoinmune de inicio tardío. Mientras que las cepas MRL lpr/lpr pueden ser un modelo para estudiar los defectos inmunopatogénicos y serológicos del LES. La mutación prl involucra al gen que codifica el antígeno Fas, una proteína de superficie celular que regula la apoptosis, y el mecanismo por el cuál este Fas conduce a una autoinmunidad acelerada, no está claro.(20)

La ausencia de los alelos H131 que codifican el FegRIIa, está asociado con la expresión de nefritis lúpica en la población afroamericana. Este FcgRIIa es el único que reconoce la IgG2 y su ausencia parece ser responsable de la depuración de anticuerpos IgG2 y de complejos inmunes. Un defecto congénito único puede determinar cierto defecto de expresión en el LES, y es posible que estén presente múltiples defectos congénitos, pero según el autor, tiene mayor peso que las aberraciones de la regulación inmune. Son de gran importancia en la expresión de la enfermedad y tiene mayor impacto con lo que respecta a la terapéutica 21 Además que la alteración genética que ha estado implicada, tiene connotación sobre el mecanismo molecular de la función inmunoreguladora.(4)

Algunos autores se han dedicado al estudiar la localización de genes en el LES y han identificado 3 regiones del cromosoma 1, el Iq41-Iq44 ya conocidos, el Iq22-Iq23 y el Iq21. Otras regiones muy polémicas son los cromosomas 6, 14, 16, 18 y 20. En el cromosoma 6 está la región involucrada con el Sistema Mayor de Histocompatibilidad (SMH).

La contribución genética d e esta región para desarrollar LES es muy débil y el papel del SMH en el LES es más bien para determinar algunos perfiles de autoanticuerpos antes que representar una enfermedad genéticamente determinada.

La región I8q21-23 es importante puesto que allí se localiza el gen Bcl-2 que está involucrado en la apoptosis, mecanismo que está implicado en las anomalías de esta enfermedad. En esta misma región se encuentra el promotor de la interleucina 10 (IL-10).

Otros genes han sido identificados y relacionados a la presencia de manifestaciones clínicas cutáneas, producción de citocinas, moléculas de adhesión, estudiados en amplio grupo de pacientes dividido por raza y procedencia.(22)

Factor hormonal

La distribución hormonal estrógeno-andrógeno femenino-masculino no explica del todo las diferencias de la incidencia de la enfermedad entre los sexos.(13, 17)

Para sintetizar las hormonas esteroideas desde el colesterol, se requiere de una cantidad de pasos complejos, desde el sistema de códigos genéticos CYPI9 para enzimas microsomal aromatosas para convertir la androstenediona a estrona y la testosterona a estradiol, y requiere P450, Hidroxilación C2 (CYPIA2 ) e hidroxilación CI6a (posible CYP3A4).

Este sistema esta sujeto primero, a efectos de polimorfismo genético, segundo, a influencias hormonales endógenas y tercero, a agentes exógenos (fenobarbital, dioxín, cigarrillos, dieta) La menarquia precoz aumenta la exposición de estrógenos en la mujer, sin embargo un estudio casos control, reveló que la menarquia tardía está relacionada con un aumento del riesgo al LES, y otros dos estudios no observa ron correlación edad, menarquia, riesgo al LES.(13)

Los ciclos menstruales largos están mayormente influenciados por la progesterona, por tanto menos influencia al estrógeno y estas irregularidades menstruales deberían inhibir o desfavorecer la aparición del LES. Pero autores sugieren que el LES mismo puede originar irregularidades en las menstruaciones.(13)  Recientemente varios trabajos han involucrado a la prolactina como factor importante en el desarrollo de la enfermedad.

Estos factores genéticos, hormonales y ambientales parecen no actuar en forma separada, por el contrario debe existir alguna manera de interacción potencial que perpetúe la enfermedad. Niveles séricos elevados de la prolactina han sido persistentemente detectados en pacientes lúpicos y especialmente en mujeres en edad reproductiva de la vida. Esto parece jugar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad y en el grado de actividad de la misma.(23)

Se ha identificado la secuencia del polimorfismo en el gen de la prolactina humana que ejerce función importante en el linfocito y está asociado a la enfermedad autoinmune.(24)

Factor ocupacional ambiental

Realmente es poco lo que se sabe al respecto El polvo de silicón, aminas aromáticas, hidralazinas, tintes de cabello y el tabaco  han sido involucrados como elementos responsables para desencadenar LES con siguiendo algunos autores una débil asociación.(25)  Igualmente ciertos tipos de metales pesados como el mercurio, parecen inducir lesiones renales y posteriormente disparadores de la alteración en la respuesta inmunológica.

Wallace y Ouismorio publicaron en 1995 una revisión donde se critica duramente a los procedimientos metodológicos de dos trabajos realizados en Arizona donde trataron de establecer la relación causa efecto de la contaminación ambiental del aire y el agua y un aumento de la incidencia del LES en la zona.(26) Hasta ahora es difícil vincular en forma directa a factores ambientales como responsables para desencadenar el LES.

Enfermedades infecciosas

Existe la hipótesis que el LES puede ser resultado de una respuesta aberrante o de una ausencia de control inmunológico ante la presencia de un patógeno relativamente común. Modelos murinos han servido para soportar la hipótesis de una infección común en un huésped genéticamente susceptible. Agentes virales como el Virus Epstein-Barr, el citomegalovirus, el herpes zoster y el simple, pueden permanecer en el huésped por períodos prolongados hasta varios años, aunado a la administración de inmunosupresores, puede favorecer a las infecciones, pero hasta ahora no hay evidencias concluyentes de que un solo agente infeccioso sea el causante del LES.(13, 27)

Anomalías en respuesta inflamatoria

La interacción entre la susceptibilidad genética y los factores ambientales desarrollan anomalías de la respuesta inmune caracterizada en el LES por: hiperactividad de los linfocitos B y T, falla de los circuitos de inmunoregulación, respuesta con formación de autoanticuerpos y por formación del complejo inmune lo que produce la clínica del LES.(2, 28)

En el Lupus Eritematoso Sistémico los Linfocitos B son anormales, existe un aumento de plasmocitos que producen inmunoglobulinas que aumentan la activación policlonal y especificidad de linfocitos B. Muchas células son activadas por autoantígenos específicos de manera que unos pacientes producen anticuerpos anti ADN simple, anti ADN de doble cadena, anti Ro, anti RNP, y la base de esta hiperactividad es desconocida.

El número de linfocitos T usualmente disminuyen, probablemente por los efectos de anticuerpo antilinfocíticos, pero los linfocitos T que permanecen tienen capacidad ayudadora para producir autoanticuerpos lo que sugiere la persistencia de la autoreactividad de ayuda del linfocito T y ausencia de los mecanismos de regulación.

En situaciones de activación del Linfocito T, aumenta el calcio intracelular y la proteína quinasa A El número de linfocitos T que expresan marcadores de activación están aumentados, liberan IL-2 soluble y los receptores de IL-2 están elevados. Los niveles de IL-2 y IL-2r parecen ser buenos marcadores de la enfermedad.(1, 2, 28)

Aclaramiento inadecuado del complejo inmune

Los complejos inmunes son transportados por receptores de complementos primarios o por eritrocitos. El número de receptores del complemento en la superficie celular está disminuidos en pacientes con LES, de manera que no son transportados de manera adecuada al sistema fagocitario mononuclear, que se encarga de eliminarlos permitiendo que se depositen en los tejidos.

En algunos individuos, el número disminuido de receptores está determinado genéticamente. La fagocitosis del complejo inmune depende de los receptores gFc.(29, 30)

Inducción de una respuesta temprana de genes mediante los factores de transcripción latente de la fosforilación de la tirosina

Las citocinas producen una extensa red de interconexión de modificadores biológicos que permite a las células responder de varias formas como el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis.
Los cambios observados en una célula inducida por las citocinas, frecuentemente resultan de una nueva, o codificada ya, expresión de un conjunto de genes de las células. Algunos de estos genes inducidos son llamados genes inmediatos o tempranos dada su rápida activación (minutos a horas) sin requerir la síntesis de proteínas. Los mecanismos por el cual las citocinas y los factores de crecimiento, interfieren y transmiten señal rápidamente desde la membrana celular hasta el núcleo con la intención de inducir la activación transcripcional de estos genes han sido de elucidación controvertido. Ha habido aumentos considerables en el conocimiento de la forma, cómo el IFN activa la transcripción de los genes de respuesta temprana, que ha brindado información sólida de cómo las citocinas regulan la información genética.

Los IFN a, b, y g son capaces de inducir la formación de un cDNA, producto de un conjunto único de genes, estimulando el sistema de activación transcripcional como parte de la respuesta temprana del gen y la región promotora del gen de estimulación se llama Elemento de Respuesta Estimulada del Interferon (EREI).

También han sido mapeados elementos de consenso en la región promotora de genes, que son activados en minutos por el interferon g llamados, Región de Respuesta Gamma (RRG ), anteriormente denominado Fcgrl, y la Secuencia de activación (GAS) definida con el promotor de la Proteína de Unión del Guanilate (GBP).(31)

Se han identificado con el Sistema de Movilidad Electoforética por Ensayo de Capas (EMSA), tres tipos de proteínas EREI diferentes y una de ellas, la EREI-3 fue considerada como candidato para factor de transcripción activado.

La purificación de este complejo EREI-3 reveló que contiene 4 polipéptidos que según su peso molecular en kd se denominaron p48, p84, p91, y p113.

Estos difieren en algo en su estructura molecular, cada una involucrada en la estructura del complejo EREI-3 y se pueden también involucrar en la interacción con los componentes del receptor que se convierten en tirosina fosforilada bajo instrumento de unión.

Ahora es aparente que hay otras moléculas p91 parecidas like, las cuales, su activación dependen de las citocinas, y han sido llamadas STAT aludiendo a su función de señal de transducción y activación de transcripción.

Activación IFN de la proteína TSAT

Estos estudios no solo han confirmado el papel de la tirosina quinasa en la activación de estos complejos de transcripción, sino que sugieren que pueden ocupar toda la fracción de la membrana enriquecida. Por tanto, todos los componentes necesarios en la cascada de señalización para activar los factores de transcripción están localizados, adheridos o cerca de la membrana plasmática.

Además hay un papel potencial de la activación de la tirosina fosfatasa que es necesaria en la activación del ISGF3 y del factor de activación del IFNg (GAF) Aunque la tirosina fosfatasa se sabe está involucrada en la cascada de señalización regulada por la IL-3, la función de la tirosina fosfatasa permanece por dilucidarse.

No hay duda que las Citocinas, los Factores de Crecimiento y el IFNs constituyen una importante red de moléculas que inician, mantienen o suprimen la inflamación crónica y se debe reconocer la considerable expansión de conocimientos en las vías de señalización de las citocinas en el contexto de activación de genes con respuesta temprana mediante la fosforilación de la tirosina. Mientras en la mayoría de los casos, los genes que son expresados por esta vía de activación son desconocidos, ahora está claro que algunos casos de genes como el Fcgrl, el ICAM-1, reactantes de fase aguda, el mig y el fos son activados transcripcionalmente por la proteína STAT y tiene una importante función en una respuesta inflamatoria inmunodependiente. Muy poco se sabe acerca de interacciones entre múltiples citocinas y la respuesta celular con respecto a la activación o inactivación de la vía STAT/jak el cual puede ser también estimado como una forma de desensibilizar.

La modulación de la respuesta celular a través de la vía STAT/jak puede proporcionar una nueva ruta para la instalación de terapéuticas en las enfermedades crónicas inflamatorias. Actualmente muchas de las citocinas que activan la cascada de señalización son usadas en la clínica. Entre ellas incluimos el IFN a, b, g, la IL-2, G-CSF, GM-CSF, EDO y el GH. Algunos de estos agentes suprimen la actividad de la enfermedad caracterizada por una respuesta inflamatoria crónica.(31)

Apoptosis

La descomposición del DNA en oligonucleosmas durante la apoptosis es la clave en la muerte celular, lo que sugiere que las células apoptósicas pueden ser el origen de los oligosomas circulantes que conllevan a la respuesta en el paciente lúpico.(8) Los queratinocitos, los fibroblastos y los linfocitos de pacientes con LES son altamente sensibles a la apoptosis inducida por los rayos UV y son capaces de desencadenar una expresión autoantigénica.(8) Las células que actúan como único reservorio de autoantígenos y la exposición de las células al sol puede inducir a las células a la apoptosis y puede perpetuarse.(28, 32)

Modificación de los autoantígenos durante la muerte celular

La muerte programada se caracteriza porque produce cambios morfológicos típicos, condensación cromatínica y abombamiento de la membrana, que resulta de modificaciones de estructuras proteica nuclear y citoplasmática. Trae consecuencias de estructuración enzimática de 39 proteínas que son desintegradas o fragmentadas. 17 proteínas apoptóticas son autoantigénicas o son constituyentes de grandes complejos que contienen las proteínas reconocidas como autoanticuerpo. Por lo menos una de estas proteínas (UI-70Kd) es constituyente de la vesícula apoptótica.(8)

La muerte apoptótica se divide en cuatro fases:

  • Fase de selección (dedicado a receptores de la muerte como Fas)
  • Fase del señalamiento (cascada proteína quinasa)
  • Fase de la ejecución (activación de caspasas y nucleasas)
  • Fase de eliminación o de enterramiento (fagocitosis por células vecinas)

Un defecto en cada fase, especialmente en la última, puede resultar en un aumento de la expresión potencial de autoantígenos. Un aumento de linfocitos y macrófagos apoptóticos han sido reportados en pacientes con LES.(8, 30, 32, 33)

Génesis de auto anticuerpos

Un estímulo apoptótico (UV, irradiación, infección viral, estimulación de receptores de la muerte como el receptor del TNFa o el Fas) producen activación de la máquina apoptótica. La susceptibilidad de esta enfermedad debe estar conferida por factores genéticos ambientales, expresión de una molécula y en particular del SMH. Con la repetición de los estímulos y la perpetuación de la exposición a los autoanticuerpos, se puede activar la cascada de las quinasas y las caspasas dando paso a la fosforilación, deubiquinitación o fragmentación mediada por caspasas. Los productos apoptóticos deben ser eliminados, mecanismo que en el LES puede estar alterado.(8, 33)

Óxido Nítrico y LES

El Oxido Nítrico (NO) parece jugar un papel importante en la fisiopatología del LES (Lupus Eritematoso Sistémico). El NO puede tener efectos sobre la función de los linfocitos en su activación y proliferación, estimula la producción de TNF, que está comprometida con la actividad de la tirosina quinasa, que a su vez está implicada en los eventos de señalización de los linfocitos, entre otros efectos modificados con la presencia de algunas citocinas.

Los modelos murinos MRL-lpr/lpr excretan más nitratos y nitritos en la orina comparado con las cepas control, y estos niveles elevados coinciden con los períodos de crisis.

El óxido nítrico parece estar muy vinculado a las manifestaciones neuropsiquiátricas del paciente con LES al ser detectado en líquido cefalorraquídeo como respuesta a la presencia sérica de citocinas inflamatorias como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)(34)

El tratamiento con los inhibidores de la enzima óxido nítrico sintetasa, reducen los niveles de excreción y disminuyen en forma significativa los parámetros clínicos, de laboratorio e histopatológicos.(35, 36)

El estudio de todos los elementos que están involucrados en la etiopatogenia del Lupus Eritematoso Sistémico brinda esperanza para la terapéutica y mejora de las expectativas de la calidad de vida en nuestros pacientes con LES

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Revista Archivos de Reumatología Vol 12-N°1-2004
Se publica con autorización de la
Sociedad Venezolana de Reumatología

109.- Terapia Ocupacional; ¿Para todos igual?
114.- Dolor en el síndrome de Guillain-Barré
Dr. Humberto Riera
Dr. Vicente Rodríguez
Dra. Maritza Quintero
Dr. Alexis Rosas
Dra. Luisa Betancourt
Dra. Gladys Colantuoni
Dr. Alberto Noguera
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