Resumen

Objetivo: Comparar el efecto de Esomeprazol 40 mg con Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg y Rabeprazol 20 mg sobre el pH intragástrico durante dosifcación única y repetida en cuatro estudios separados en pacientes con síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). 

Métodos: En cuatro estudios cruzados aleatorios, pacientes con síntomas de ERGE recibieron tratamiento una vez al día con Esomeprazol 40 mg o Lansoprazol 30 mg (estudio A), Omeprazol 20 mg (estudio B), Pantoprazol 40 mg (estudio C) y Rabeprazol 20 mg (estudio D) por 5 días. Se realizó monitoreo continuo de pH intragástrico los días 1 (excepto el estudio B) y 5. Se investigó el porcentaje de tiempo durante las 24 horas con pH intragástrico mayor de 4, la mediana de pH en 24 h y la proporción de pacientes con un pH mayor de 4 por 12 h o más y 16 h o más durante los períodos de registro de 24 h. 

Resultados: En todos los 4 estudios, Esomeprazol 40 mg OD mantuvo el pH intragástrico por encima de 4 por un tiempo promedio signifcativamente mayor del período de 24 h comparado con todos los otros inhibidores de bomba de protones (IBPs) el día 1 (Esomeprazol 40,6% versus Lansoprazol 33,4%, P = 0,0182; Esomeprazol 50,3% versus Pantoprazol 29,1%; P< 0,001; Esomeprazol 41,0% versus Rabeprazol 29,4%, P = 0,002) y día 5 (Esomeprazol 57,7% versus Lansoprazol 44,5%, P< 0,001; Esomeprazol 69,8% versus Omeprazol 43,7%, P< 0,9991; Esomeprazol 67,0% versus Pantoprazol 44,8%, P< 0,001; Esomeprazol 59,4% versus Rabeprazol 44,5%, P< 0,0001). Se reportó una mayor mediana de pH de 24 h y una mayor proporción de pacientes con pH intragástrico mayor de 4 por 12 h o más y 16 h o más con Esomeprazol 40 mg que con todos los otros IBPs en este estudio. 

Conclusión: Esomeprazol 40 mg proporciona un mayor control del ácido en más pacientes y mantiene un pH intragástrico mayor de 4 por un período más prolongado que Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg y Rabeprazol 20 mg en pacientes con síntomas de ERGE.

Introducción

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un trastorno común que resulta de exposición anormal y prolongada de la luz del esófago al contenido ácido del estómago [1]. La exposición prolongada al ácido puede causar síntomas como la pirosis y la regurgitación ácida y puede llevar al desarrollo de lesiones mucosas de variadas intensidades. 

La severidad de la enfermedad se correlaciona con el grado y la duración de la exposición ácida al esófago y es altamente dependiente del pH [1, 2]. Se puede usar el umbral de un pH intragástrico de 4 para distinguir entre un reflujo agresivo o no agresivo [3]. De hecho, cuando el pH del reflujo cae por debajo de 4, los pacientes experimentan síntomas más intensos y una mayor lesión de la mucosa en el esófago [4]. 

El mantenimiento del pH intragástrico por encima del umbral de 4, por lo tanto, es un objetivo importante en el manejo efectivo de ERGE. Cada vez está más claro que la clave para controlar los síntomas y para curar la esofagitis es disminuir la duración de la exposición del esófago al reflujo ácido del estómago [4]. De hecho, las tasas de curación de la esofagitis erosiva a las 8 semanas por los agentes antisecretores se correlacionan directamente con la capacidad de mantener un pH intragástrico mayor de 4 a lo largo de la mayor parte de cada período de 24 h [1, 4]. Más aún, un control efectivo y sostenido del ácido, observado con el tratamiento con un inhibidor de bomba de protones (IBPs) resulta en resolución de los síntomas y tasas elevadas de curación esofágica [5, 6]. De hecho, los IBPs actualmente están reconocidos como el tratamiento más efectivo para ERGE [7, 8]. 

Esomeprazol, el isómero-S de Omeprazol, está sujeto a un menor metabolismo de primer paso hepático que Omeprazol y, por lo tanto, tiene una mayor biodisponibilidad sisté- mica [9]. Esta ventaja farmacocinética con Esomeprazol se traduce en una inhibición más efectiva y sostenida del pH intragástrico de 24 horas comparado con dosis estándar (20 mg) y dosis doble de Omeprazol [10, 11]. 

Los cuatro estudios reportados aquí comparan el efecto de Esomeprazol 40 mg con Lansoprazol 30 mg (estudio A) [12], Omeprazol 20 mg (estudio B) [10], Pantoprazol 40 mg (estudio C) [13] y Rabeprazol 20 mg (estudio D) [14] sobre el pH intragástrico después de una dosis única y durante dosifcación oral repetida diaria en pacientes con ERGE. 

El objetivo primario de este estudio fue comparar el porcentaje de tiempo con un pH intragástrico mayor de 4 en las 4 h iniciales después de la dosis y sobre un período de 24 h el día 1 (excepto para el estudio B) y el día 5 de cada tratamiento IBPs. Objetivos secundarios del estudio fueron comparar la mediana de pH en 24 h para cada tratamiento y la proporción de pacientes con pH intragástrico mayor de 4 por al menos 12 h y 16 h de cada 24 h el día 1 (excepto para el estudio B) y el día 5 de cada período de tratamiento en cada estudio.

Pacientes y métodos

Diseño del estudio 

Los cuatro estudios se realizaron de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de Helsinki y cada protocolo fue aprobado por un comité ético independiente antes del comienzo del estudio. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes de la inclusión en cada estudio. 

Pacientes (hombres y mujeres, edades entre 20 y 60 años) que habían experimentado síntomas signifcativos de ERGE por al menos 2 días por semana por los 2 meses previos al inicio del estudio fueron enrolados en uno de los cuatro estudios aleatorios, cruzados de dos vías (n = 3) o tres vías (n = 1), de centro único. El estudio cruzado de tres vías también incluyó un brazo de tratamiento con Esomeprazol 20 mg, cuyos resultados ya han sido publicados [10].

Se excluyeron pacientes que tenían úlcera péptica activa, una historia de cirugía gástrica, trastornos anormales de la motilidad, síntomas que indicaban complicaciones de ERGE (ejemplo, melena, hematemesis) o enfermedad alérgica severa (estudios A, C y D). Además, se excluyeron pacientes que utilizaron un IBPs dentro de las 8 semanas previas a la línea basal o pacientes tratados con drogas antisecretoras o procinéticas dentro de las dos semanas antes o durante el estudio. Otros criterios de exclusión se referían a mujeres embarazadas o que lactaban. Los fumadores se excluyeron en los estudios C y D pero se incluyeron en los estudios A y B. 

Se tomó una historia médica completa y se realizó un examen físico al enrolamiento además de una evaluación serológica (estudios A, B y D) o una prueba de urea en el aliento (estudio C) para establecer el estatus Helicobacter pylori. Los pacientes que eran Helicobacter pylori positivos se excluyeron de ingresar a los estudios (excepto el estudio B, que incluyó 6 pacientes Helicobacter pylori positivos). 

No era probable que se produjera algún impacto en los resultados por diferencias en sensibilidad entre las dos pruebas para Helicobacter pylori, ya que las comparaciones sólo se hicieron dentro de cada estudio y no entre los estudios.

Mediciones de eficacia

Los pacientes elegibles eran asignados aleatoriamente en cada estudio cruzado a recibir una vez al día tratamiento oral con Esomeprazol 40 mg y Lansoprazol 30 mg (estudio A), Omeprazol 20 mg (estudio B), Pantoprazol 40 mg (estudio C) o Rabeprazol 20 mg (estudio D). Luego de una noche de ayuno, los pacientes recibieron tratamiento con el IBPs cada mañana con un vaso de agua 30 min antes del desayuno en el centro de estudio los días 1 y 2 (excepto para el estudio B) y el día 5 (bajo la supervisión del investigador) o en el hogar. El medicamento fue tomado durante 5 días, seguido por un período de lavado de al menos 13 días entre cada tratamiento cruzado. El día 5 de cada período de tratamiento, se evaluó su cumplimiento contando toda la medicación no utilizada. Se usaron antiácidos de rescate en casos de síntomas severos de reflujo excepto durante la pHmetría. 

En el centro de investigación el día 1 (excepto para el estudio B) y el día 5, inmediatamente después de la administración del medicamento, se realizó monitoreo continuo de pH intragástrico de 24h bajo condiciones estandarizadas usando un micro electrodo (Ingold M3 cristal bipolar) anexo a un registrador de datos. El equipo usado para registrar el pH fue un registrador de datos de pH Orion MMS (Medical Measurment Systems, Holanda) en los estudios A y D, un Digitrapper Mk III (Synectics AB, Suecia) en el estudio B y un Gastrograph Mk III (Medical Instruments Corporation, Solothurn, Suiza) en el estudio C. Se realizó una calibración de dos puntos del electrodo usando amortiguadores estándar antes y después de cada registro de 24h. El electrodo se insertó intranasalmente y se colocó 8-10 cm por debajo del esfínter esofágico inferior durante el registro de pH. Cada paciente tuvo un electrodo individual a lo largo del estudio y el electrodo se colocó en la misma posición durante los registros subsiguientes de pH. En los días de estudio, todas las comidas fueron estandarizadas durante el día. 

Las variables rutinarias de laboratorio de seguridad se analizaron antes y al final del estudio (2-5 días después de completar el último período de tratamiento). Todos los eventos adversos se monitorearon a lo largo del período de estudio y en la evaluación de seguimiento. Los cambios clínicamente significativos en las variables de laboratorio y cualquier evento adverso registrado eran vigilados por tanto tiempo como se considerara necesario médicamente.

Análisis estadístico

Se analizó el porcentaje de tiempo con un pH intragástrico mayor de 4 durante el período de 24h y a las 4 h después de la primera dosis, así como la mediana de pH en 24h el día 1(excepto para el estudio B) y el día 5, usando un modelo mixto de análisis de varianza, con efectos fjos para el período, secuencia y tratamiento y un efecto aleatorio para sujeto dentro de la secuencia. Se estimaron los valores promedio de pH intragástrico mayor de 4 sobre el período de 24h y a las 4 h después de la primera dosis para cada tratamiento y el promedio de pH intragástrico y las diferencias entre tratamientos con intervalos de confanza de 95% (IC 95%).  

Se calculó el área bajo la curva de actividad H+ en el tiempo por el sofware (MMS Database) en los estudios A y D. En los estudios B y C, el área se calculó después de conversión de los valores de pH a actividad H+ (actividad H+ = 10-pH) usando el método de los trapezoides. Los valores promedio para cada tratamiento y el promedio de las diferencias entre tratamientos se estimaron con IC 95%. También se investigó la proporción de pacientes con un pH mayor de 4 por al menos 12 h y 16 h durante el período de 24h el día 1 (excepto para el estudio B) y el día 5. La signifcancia estadística se calculó usando la prueba de McNemar. 

Los estudios fueron diseñados para enrolar un máximo de pacientes (estudio A: 36; estudio B: 38; estudio C: 32; estudio D: 36) para tener un conjunto de números de pacientes evaluables (estudio A: 32; estudio B: 36; estudio C: 28; estudio D: 32). Los estudios B y C se diseñaron para mostrar superioridad asumiendo una diferencia promedio verdadera en el porcentaje de tiempo con pH intragástrico mayor de 4 con un IC 95% extendiéndose a no más de 6,2% puntos y 9,3% puntos, respectivamente, de la diferencia promedio observada.

Resultados

Tabla 1.- Caracteristicas basales demograficas y clinicas de las poblaciones enroladas en el estudio en los estudios A-D. Eso, Esomeprazol; Lanso, Lansoprazol; Ome, Omeprazol; Panto, Pantoprazol; Rabe, Rabeprazol; GERD, enfermedad por reflujo gastroesofagico.

Un resumen de las características basales demográficas y clínicas de los participantes del estudio para cada uno de los cuatro estudios se presenta en la (Tabla 1). Las cuatro poblaciones de estudio fueron comparables entre los estudios en cuanto a género, talla y peso. En todos los estudios, la edad promedio de los pacientes: oscilé entre 27,5 y 45,2 años. Los pacientes que se encontraron positivos al Helicobacter pylori en las pruebas pre-estudio fueron excluidos de los estudios A, C y D, mientras que la población de estudio para el estudio B incluían seis pacientes positivos al Helicobacter pylori. Cualquier efecto sobre el pH intragastrico causado por la infección por Helicobacter pylori debía estar balanceado en ambos periodos de tratamiento debido al diseño cruzado usado en cada estudio.

En total, 36 pacientes en el estudio A, 38 pacientes en el estudio B, 32 pacientes en el estudio C y 35 pacientes en el estudio D fueron asignados aleatoriamente y recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio. Debido a fallas técnicas en la recolección de los datos de pH, un numero de pacientes fueron excluidos de los análisis de eficacia en el estudio A (día 1: n = 6; día 5: n = 5) y en el estudio D (día 1 y día 5: n = 2). Dos pacientes en cada uno de los estudios B y C no completaron el estudio. Sin embargo, un paciente en el estudio C fue incluido en los análisis de eficacia del día 1. Por tanto, los análisis de eficacia del día 1 incluyeron 30 (estudio A), 31 (estudio B) y 33 (estudio C) pacientes. El día 5, los análisis de eficacia incluyeron 31, 36, 30 y 33 pacientes en los estudios A, B, C y D, respectivamente. Todos los pacientes que completaron el estudio tomaron la droga del estudio como se les prescribió.

En pacientes con síntomas de ERGE, el porcentaje promedio de tiempo con un pH intragastrico mayor de 4 el día 1 y el día 5 en cada estudio fue significativamente mayor con Esomeprazol 40 mg una vez al día que con todos los otros IBPs (Fig. 1: a y b). Las diferencias promedio entre tratamientos en el porcentaje de tiempo con un pH intragastrico mayor de 4 durante el periodo de 24 h para Esomeprazol 40 mg od comparado con todos los otros IBPs fueron ‘significativas a favor de Esomeprazol en cada estudio (Tabla 2). Esomeprazol 40 mg también proporcionó significativamente menor acidez intragastrica que todos los otros IBPs después de administración repetida (Tabla 3).

Tabla 2.Diferencias promedio en tiempo con pH intragastrico mayor de 4 durante el periodo de 24h el dia 1 y dia 5 después de tratamiento una vez al dia con Esomeprazol 40 mg versus Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg y Rabeprazol 20 mg Eso, Esomeprazol; Lanso, Lansoprazol; Ome, Omeprazol; Panto, Pantoprazol; Rabe, Rabeprazol; GERD, enfermedad por reflujo gastroesofégico; CI, intervalo de confianza.
Tabla 3 Area promedio bajo la curva de actividad H* en el tiempo (mmol*h/L) después de administracién repetida (dia 5) de Esomeprazol 40 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg y Rabeprazol 20 mg en pacientes con sintomas de ERGE. Eso, Esomeprazol; Lanso, Lansoprazol; Ome, Omeprazol; Panto, Pantoprazol; Rabe, Rabeprazol; GERD, enfermedad por reflujo gastroesofay gico; CL, intervalo de confianza.

El numero de horas con un pH intragastrico mayor de 4 sobre el periodo de 24h el día 1 fue: estudio A, Esomeprazol 9,7 h versus Lansoprazol 8,0 h; estudio C, Esomeprazol 12,1 h versus Pantoprazol 7,0 h; estudio D, Esomeprazol 9,8 h versus Rabeprazol 7,1 h.

El día 5, el numero de horas con un pH intragástrico mayor de 4 sobre el periodo de 24h fue: ral; A, Esomeprazol 13,8 h versus Lansoprazol 10,7 h; estudio B, Esomeprazol 16,8 h versus Omeprazol 10,5 h; estudio C, Esomeprazol 16,1 h versus Pantoprazol 10,8 h; estudio D, Esomeprazol 14,3 h versus Rabeprazol 10,7 h. Por tanto, al estado estable, el pH intragastrico permaneció por encima de 4 en el periodo de tratamiento de 24h por un promedio de 3,1 y 6,3 h mas largo con Esomeprazol 40 mg que con los otros IBPs evaluados.

En las primeras 4 horas después de la administración de la droga del estudio, Esomeprazol proporcioné inicialmente un tiempo mas significativo con un pH intragastrico mayor  de 4 que Pantoprazol (Esomeprazol: 25% versus Pantoprazol: 10,1%; P = 0,001) y Rabeprazol (Esomeprazol: 23,2% versus Rabeprazol: 11,0%; P = 0,006) y mostré una tendencia (no significativa) hacia un mayor control del Ácido comparado con Lansoprazol (Esomeprazol: 20,7% versus Lansoprazol: 14,2%; P = 0,186). Sin embargo, al final del día 1,24 h después de la primera dosis, las diferencias en el control del ácido intragastrico con Esomeprazol comparado con todos los otros IBPs en cada estudio fueron significativas a favor de Esomeprazol.

En cada uno de los cuatro estudios, el promedio de 24h de la mediana de pH intragastrico fue mayor para Esomeprazol comparado con todos los otros IBPs el dia 1 y el dia 5. Ademas, las diferencias promedio entre todos los tratamientos IBPs para esta variable fueron significativas a favor de Esomeprazol (Tabla 4). Esomeprazol fue el unico IBPs en proveer una mediana de pH intragastrico > 4 al estado estable y esto se observé en los cuatro estudios. Mas atin, la mediana de los perfiles de pH intragastrico sobre el periodo de 24h el dia 5 indicé que Esomeprazol mantuvo una mayor mediana de pH que todos los otros IBPs a lo largo de la mayor parte del dia (Fig. 2: a-d).

Fig. 2: a-d Mediana de los perfiles comparativos de pH intragastrico sobre el perfodo de 24h el dia 5 de un tra- tamiento una vez al dia con (a) Esomeprazol 40 mg vs Lansoprazol 30 mg, (b) Esomeprazol 40 mg vs Omeprazol 20 mg, (c) Esomeprazol 40 mg vs Pantoprazol 40 mg y (d) Esomeprazol 40 mg vs Rabeprazol 20 mg.

La proporción de pacientes con un pH intragastrico mantenido por encima de 4 por 12 h o 16 h o mas tanto el dia 1 como el dia 5 fue mayor luego del tratamiento con esomeprazol que con cada uno de los otros IBPs para cada estudio (Fig. 3: a y b).

El perfil de seguridad y tolerabilidad fue similar para todos los IBPs estudiados. Casi todos los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada; los eventos adversos mas comunes en cada uno de los estudios fueron cefalea, flatulencia y diarrea. Los perfiles de pruebas de laboratorio fueron similares entre los grupos de tratamiento en todos los estudios y no se observaron cambios clinicamente relevantes.

Fig. 3: a y b Proporcién de pacientes con pH intragastrico mayor de 4 por 12 horas (a) y 16 ho més (b) el dia 1 y el dia5 después de tratamiento una vez al dia con Esomeprazol 40 mg versus Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg y Rabeprazol 20 mg.

Discusión

En los cuatro estudios aquí descritos, el porcentaje del periodo de 24h en el cual el pH intragastrico permanecio por encima de 4 fue significativamente mayor después de dosis únicas y repetidas con Esomeprazol 40 mg que con Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg o Rabeprazol 20 mg en pacientes con ERGE. Ademas, en cada estudio, Esomeprazol mantuvo un pH intragastrico mayor de 4 por al me nos 12h o 16h en mas pacientes y logré una mediana mayor de pH intragastrico a lo largo del periodo de 24h. En los cuatro estudios, las dosis repetidas de IBPs fueron bien toleradas.

Estos resultados son consistentes con aquellos de estudios previos que investigaban el efecto de Esomeprazol versus otros IBPs en el pH intragastrico en voluntarios sanos. En estos estudios, Esomeprazol también mantuvo un pH intragastrico mayor de 4 por un porcentaje mayor de tiempo sobre el periodo de 24h que Lansoprazol o Rabeprazol (Esomeprazol 65% versus Lansoprazol 53%; Esomeprazol 61% ver sus Rabeprazol 45%). Adicionalmente, la proporción de sujetos con pH intragastrico mayor de 4 por 12 0 16 horas o mas fue mayor después del tratamiento Esomeprazol que con Lansoprazol o Rabeprazol 15, 16].

Esomeprazol 40 mg también ha sido comparado sobre la base de mg con el doble de la dosis estándar de Omeprazol (40 mg) en pacientes con síntomas de ERGE en un estudio cruzado abierto. Esomeprazol 40 mg proporcionando significativamente mayor control del ácido intragastrico que Omeprazol 40 mg sobre el periodo de 24h el dia 1 48,6% versus 40,6%) y día 5 (68,4% versus 62,0%) [11].

Mas aun, recientemente se ha comparado Esomeprazol 40 mg con dosis estándar (30 mg) y doble (60 mg) de Lansoprazol [17]. Este estudio mostró que Esomeprazol 40 mg proporcionó significativamente mas tiempo con un pH intragastrico mayor de 4 que Lansoprazol 30 mg (61,3 versus 45,8%) y Lansoprazol 60 mg (61,3 versus 51,7%) sobre el periodo de 24h en estado estable.

Los resultados del presente estudio reflejan los resultados de estudios previos de monitoreo de pH, que muestran que el tratamiento con dosis estándar de IBPs aumenta la mediana de pH en 24h en grados variables en pacientes con ERGE y en voluntarios sanos [18, 20]. Sin embargo, en algunos estudios se registré con otros IBPs una mediana de pH mayor que la registrada en los presentes estudios. Aunque en todos los estudios se utilizó un diseño aleatorio similar, doble ciego, cruzado, los periodos de tratamiento y los periodos de lavado eran variables. Ademas, las diferentes metodologías usadas para medir el pH intragastrico, diferentes regímenes alimentarios estandarizados el dia de medición del pH (momentos y calidades amortiguadoras de diferentes alimentos) y diferentes poblaciones de pacientes (severidad ERGE en la linea basal, estatus Helicobacter pylori, edad y hábitos de fumar) hacen difícil realizar comparaciones directas entre estudios individuales de diseños diferentes. En los presentes estudios, se usaron diferentes registradores en cada estudio. Sin embargo, se ha demostrado previamente que, cuando se conecté un electrodo de vidrio de pH a dos diferentes registradores simultáneamente en el mismo sujeto durante un registro de pH de 24h, no se detectaron diferencias significativas en los valores de pH (Daniel Schindler, comunicación personal).

En ERGE se observa una relación directa entre el grado y la duración del reflujo ácido y la magnitud de la lesión mucosa [21]. De hecho, la tasa de curación de la esofagitis se correlaciona directamente con la duración en la cual hay un pH intragastrico mayor de 4 sobre un periodo de 24h [4, 21, 22]. En estos estudios reseñados, Esomeprazol fue el único IBPs en lograr una mediana de pH de 24h mayor de 4 al estado estable, proporcionando así de manera consistente una mediana de pH mayor que la asociada con cura de la mucosa en los cuatro estudios. Mas aun, se observó una mediana mayor de pH con Esomeprazol que con todos los otros IBPs a lo largo de las horas en vigilia, que es el periodo mas importante para controlar el Ácido en pacientes con ERGE.

El mayor control ácido mostrado en cada uno de estos estudios con Esomeprazol 40 mg puede, de hecho, traducirse en una resolución mas efectiva de los síntomas y en cura de la mucosa. En efecto, en estudios comparativos con Omeprazol y Lansoprazol en pacientes con ERGE, Esomeprazol proporcioné curación significativamente mayor de la esofagitis erosiva [23-25]. Ademas, Esomeprazol 20 mg ha proporcionado tasas significativamente mayores de remision que Lansoprazol 15 mg luego de 6 meses de terapia de mantenimiento en pacientes con esofagitis por reflujo ya curada [26]. Estas ventajas clínicas reportadas para Esomeprazol pueden extenderse en comparación con otros IBPs, tales como Pantoprazol y Rabeprazol; sin embargo, se requieren mas estudios.

Conclusión

En conclusión, hemos demostrado en cuatro estudios separados que Esomeprazol 40 mg mantiene un control ácido significativamente mayor que Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg y Rabeprazol 20 mg en pacientes con síntomas de ERGE,

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Autores

Kerstin Rohss
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Tore Lind
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Clive Wilder-Smith
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